高階馬爾科夫模型在生物發(fā)育樹重建和模體發(fā)現(xiàn)中的應用.pdf

1、傳統(tǒng)的生物序列分析方法是建立在序列比對基礎之上。而序列比對有其自身的局限：核酸和氨基酸替換矩陣選擇沒有統(tǒng)一的標準；對分化程度很高的序列比如基因調控序列的比對失效；由于時間消耗量大，針對新一代測序技術產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)，基于序列比對的方法已不切實際。因此在后基因組時代，生物序列分析急需更快速高效的非比對方法。馬爾科夫模型是刻畫隨機過程的重要模型，在生物序列分析的應用有很長的歷史。比如，CpG島識別和基因發(fā)現(xiàn)的很多經(jīng)典方法都使用了馬爾科夫模型。

2、但過去往往是利用低階馬爾科夫模型，本文將討論高階馬爾科夫模型在生物序列分析中的應用。主要工作如下：
　　1.馬爾科夫香農(nóng)熵最大化（MME)定階法。馬爾科夫模型在生物序列分析中的應用很廣，但是對其階的識別問題關注較少，一般用x2統(tǒng)計量推斷或者用AIC/BIC信息標準方法識別。針對生物序列比較問題，如果利用高階馬爾科夫模型，則希望序列的信息盡可能多的被表征出來。本文我們首次提出了馬爾科夫香農(nóng)熵最大化（MME)的定階方法。多個數(shù)據(jù)集的測

3、試表明這種方法識別的階比AIC/BIC信息標準法識別的階高，并且在生物序列比較方面有明顯優(yōu)勢。
　　2.一維混沌游戲表示。Jeffrey提出的基于函數(shù)迭代的D N A序列的混沌游戲表示是一種一對一的二維圖形表示方法，它將DNA序列轉換成二維平面中的單位正方形區(qū)域的點集，由此將序列中不同長度的多聚體的頻率特異性表現(xiàn)為散點圖的不同區(qū)域的疏密特異性，還能將多聚體的不同層次的組合偏好性體現(xiàn)為散點圖的分形特征。因此DNA序列的混沌游戲表示被

4、廣泛應用于DNA序列的特征描述。但是Jeffrey的混沌游戲是為DNA序列量身定做的表示方法，至多只能處理定義在包含k2個字符的集合上的序列。一維混沌游戲表示是基于類似函數(shù)迭代的一種一對一的數(shù)值表示方法，是將定義于任何有限字符集的符號序列映射為一維數(shù)軸上單位區(qū)間的數(shù)值序列，不僅可以處理DNA序列和RNA序列，還可以應用于包含20種氨基酸的蛋白質序列，甚至包含26個字母的英文文本序列。除了可視化效果，一維混沌游戲表示繼承了Jeffrey的

5、混沌游戲的其它所有特征。我們首次提出了一維混沌游戲表示的反演公式和用于生物序列k-串表示的結構指數(shù)，并討論了一維混沌游戲表示與高階馬爾科夫模型的關系。應用高階馬爾科夫模型的兩個關鍵問題是階的識別和大規(guī)模參數(shù)的估計。一維混沌游戲表示的這些性質有助于高階馬爾科夫模型的階的識別和參數(shù)估計。
　　3.進化樹重建。利用生物序列構建系統(tǒng)發(fā)育樹，傳統(tǒng)的方法是在分子鐘假設之下對某種基因進行比對，根據(jù)核酸或氨基酸替換矩陣獲得基因之間的進化距離從而構

6、建基因樹。這些基因一般具有相當?shù)谋Ｊ匦?，比?6SrRNA，18S rRNA等等，但是在很多情況下，基于不同基因的基因樹并沒有一致性。由于基于比對針的方法的局限性，出現(xiàn)了很多無比對方法。廣泛應用的組分矢量（CV)法是利用固定字長的詞頻作為刻畫基因組或蛋白組的特征向量，其中用到背景概率是利用高階馬爾科夫模型獲得的。受此啟發(fā)，我們首次提出直接利用高階馬爾科夫模型表示全蛋白質組或者全基因組，將相應的轉移概率矩陣作為刻畫序列的特征向量。其中階的

7、識別是利用我們新提出的馬爾科夫香農(nóng)熵最大化（MME)定階方法。多個全蛋白質組和全基因組數(shù)據(jù)集的結果證實了這種非比對的發(fā)育樹重建方法很有效。
　　4.模體發(fā)現(xiàn)。基因是DNA序列中具有遺傳信息的基本單元，而影響和控制基因的轉錄和表達的是轉錄因子通過與基因調控元件（啟動子，增強子，沉默子等）中結合位點相結合實現(xiàn)的，這些結合位點是相對固定又重復出現(xiàn)的5-20bp長度的DNA序列模式，稱之為模體。理解基因表達是生物學中的重大挑戰(zhàn)，而基因調控