遺傳性異常纖維蛋白原血癥的臨床和分子發(fā)病機(jī)制研究.pdf

1、遺傳性異常纖維蛋白原血癥是常染色體顯性遺傳性疾病，其特征是患者血漿中纖維蛋白原活性下降但抗原含量正常。該疾病的臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)高度的異質(zhì)性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，55%的患者無(wú)任何臨床表現(xiàn)，25%的患者有出血表現(xiàn)，20%的患者有血栓發(fā)生。本研究對(duì)來(lái)自54個(gè)家系的102例異常纖維蛋白原血癥進(jìn)行臨床診斷、家系調(diào)查、表型和基因型診斷。同時(shí)用血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）對(duì)患者的纖維蛋白原功能進(jìn)行檢測(cè)，分析評(píng)估TEG檢測(cè)在預(yù)測(cè)患者臨

2、床表現(xiàn)和女性患者產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生中的作用。此外，我們對(duì)一種涉及剪切位點(diǎn)的雜合新突變FGA c.169_180+2 del進(jìn)行分子發(fā)病機(jī)制和突變蛋白結(jié)構(gòu)與功能研究。
　　本研究發(fā)現(xiàn)，68.6%的患者無(wú)任何臨床表現(xiàn)，27.5%的患者有出血表現(xiàn)，3.9%的患者有血栓發(fā)生。女性患者的出血發(fā)生率比男性患者高（p=0.01）。AαArg35(16) andγArg301(275)是熱點(diǎn)突變位點(diǎn)，與國(guó)外報(bào)道相符，提示此熱點(diǎn)突變位點(diǎn)無(wú)種族差異。本研

3、究還發(fā)現(xiàn)了6種新突變： AαGly33(14)del，F(xiàn)GA c.169_180+2 del，AαPhe742(723)Tyr,γAsn334(308)Thr,γGly335(309)Cys和γTrp395(369)Leu。在出血患者和非出血患者之間，TEG檢測(cè)結(jié)果并無(wú)顯著差異，提示TEG不能預(yù)測(cè)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。攜帶AαArg35(16)位點(diǎn)突變的患者，其TEG檢測(cè)結(jié)果與攜帶γArg301(275)位點(diǎn)突變的患者之間存在顯著差異，且攜帶

4、 AαArg35(16)，AαPro37(18)或AαArg38(19)位點(diǎn)突變的患者其TEG結(jié)果均為正常，提示在TEG結(jié)果正常的情況下，基因檢測(cè)可優(yōu)先篩查Aα鏈上這三個(gè)與凝血酶催化切割和纖維蛋白聚集相關(guān)的位點(diǎn)。
　　盡管TEG無(wú)法有效預(yù)測(cè)患者的臨床表現(xiàn)，但其可在女性患者非妊娠狀態(tài)下有效預(yù)測(cè)其妊娠期間發(fā)生產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。ROC曲線Youden指數(shù)分析表明，用TEG預(yù)測(cè)產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，其 K值、MA值、CI值和 MA-CFF

5、值的閾值分別為3.8min、54.2 mm、-3和12.1 mm。MA-CFF值的ROC曲線下面積為0.923（范圍0.815-1.031，p=0.001），相比其他指標(biāo)最大，提示MA-CFF值相較于其他指標(biāo)能更好地預(yù)測(cè)產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？ǚ綑z驗(yàn)結(jié)果表明，若患者K≥3.8 min，MA≤54.2 mm，CI≤-3或MA-CFF≤12.1 mm，則會(huì)增加其妊娠期產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
　　我們?cè)谝焕蟹磸?fù)靜脈血栓發(fā)生史的異常纖維

6、蛋白原血癥患者中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新致病雜合突變FGA c.169_180+2 del，突變命名為纖維蛋白原上海。根據(jù)家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)突變遺傳自其無(wú)臨床表現(xiàn)的父親。該突變影響FGA基因mRNA的正常剪切，導(dǎo)致Aα鏈N末端42個(gè)氨基酸非移碼缺失。N末端截短蛋白不影響纖維蛋白原的組裝和分泌，但導(dǎo)致突變蛋白纖維蛋白肽A（fibrinopeptide A，F(xiàn)pA）釋放的缺失和纖維蛋白聚集受損。此外，血漿纖維蛋白溶解實(shí)驗(yàn)表明，抗磷脂抗體綜合征在該先證者的血栓