基于VKORC1、CYP2C9基因多態(tài)性的華法林個體化治療的藥學綜合干預研究.pdf

1、目的:
　　1.通過前瞻性研究，分析患者華法林目標穩(wěn)定劑量與VKORC1、CYP2C9等遺傳因素的以及年齡、性別、身高、體重、體表面積、吸煙、飲酒、飲食、聯合用藥等非遺傳因素之間的相關性，構建心臟瓣膜置換術后患者華法林目標穩(wěn)定劑量預測模型。
　　2.研究華法林抗凝治療中，患者依從性與認知度、滿意度及其他因素之間的關聯性，通過多次患者藥學干預，評估患者依從性、認知度、滿意度的動態(tài)變化。研究患者抗凝治療依從性與凝血功能達標率、不

2、良反應發(fā)生率之間的相關性。
　　方法:
　　1.選取心臟瓣膜置換術后首次服用華法林的患者，利用相對定量RT-PCR法檢測患者VKORC1-1639、CYP2C9基因多態(tài)性，測定患者抗凝期間多次INR值，設計華法林抗凝治療的目標穩(wěn)定劑量。評估患者目標穩(wěn)定劑量與遺傳、非遺傳因素之間的相關性，使用多元回歸分析構建心臟瓣膜置換術后患者華法林目標穩(wěn)定劑量預測模型。
　　2.對進行華法林基因檢測并納入目標穩(wěn)定劑量預測模型的心臟瓣膜

3、置換術后患者進行基線調研，依從性評估采用MMAS-8量表，滿意度評估采用TSQM-9評分量表，根據說明書及相關指南設計認知度評分表。基線調研后對患者進行抗凝治療的安全性、合理性藥學干預，在基線后的第一個月、第三個月、第六個月再次對患者進行調研及抗凝治療的安全性、合理性藥學干預。檢測患者在基線及之后的第一個月、第三個月、第六個月四個時間點的INR值，使用治療窗內INR值的百分比判斷患者抗凝控制情況，記錄患者在這六個月中的不良反應發(fā)生情況。

4、
　　結果:
　　1.150例心臟瓣膜置換術后的漢族患者中，VKORC1-1639AA野生型120例(80.00％)、VKORC1-1639AG突變型29例(19.33％)、VKORC1-1639GG突變型1例(0.67％); CYP2C9*2突變較罕見，本研究中僅CYP2C9*1/*2突變型患者1例(0.67％); CYP2C9*3位點CYP2C9*1/*1野生型140例(93.33％)、CYP2C9*1/*3突變型9例(

5、6.00％)、CYP2C9*3/*3突變型1例(0.67％)。攜帶VKORC1-1639G突變基因的患者，目標穩(wěn)定劑量是VKORC1-1639AA型患者的1.64倍(P＜0.001);攜帶CYP2C9*3突變基因的患者目標穩(wěn)定劑量較小，CYP2C9*1/*1野生型患者的目標穩(wěn)定劑量是攜帶CYP2C9*3突變基因的患者的2.05倍(P＜0.001)。非遺傳因素中，年齡、體表面積與患者華法林目標穩(wěn)定劑量之間存在相關性(P＜0.05)，性別、

6、身高、體重、BMI指數、吸煙、飲酒、飲食等與華法林目標穩(wěn)定劑量無關。
　　多元回歸分析得華法林目標穩(wěn)定劑量預測模型:ln Dose(mg/d)=0.248-0.574×CYP2C9*1/*3或*3/*3+0.406×VKORC1-1639GA或GG+0.373×體表面積-0.004×年齡，校正R20.455，VKORC1-1639G＞A、CYP2C9*3基因多態(tài)性對華法林目標穩(wěn)定劑量的影響較大，標準化回歸系數分別為0.404、0.

7、488;而年齡和體表面積對華法林目標穩(wěn)定劑量的影響較小，標準化回歸系數分別為0.169、0.131。
　　2.共納入132例患者，基線依從性MMAS-8平均分為(4.87±1.27)分，滿意度TSQM-9平均分為(60.33±9.66)分，認知度平均分為(4.38±2.48)分?；颊咭缽男缘梅峙c認知度得分、滿意度得分均呈正相關（r分別為0.649和0.651，P＜0.01）;文化程度越高患者對抗凝治療的依從性越高(p＜0.05);

8、居住在城市的患者對抗凝治療的依從性更高(P＜0.01)。認知度、滿意度、依從性的均值在每次回訪時均呈升高的趨勢，六個月后依從性MMAS-8平均分為(7.06±1.29)分，滿意度TSQM-9平均分為(84.32±8.99)分，認知度平均分為(11.06±2.08)分，基線與第一個月之間上升的幅度最大，往后上升逐漸減緩?？鼓竽δ苓_標率、不良反應發(fā)生率與依從性密切相關(P＜0.001)。
　　結論:
　　1.VKORC1與

9、CYP2C9是預測華法林目標穩(wěn)定劑量的重要因素，影響大于年齡、體表面積等非遺傳因素，構建的華法林目標穩(wěn)定劑量預測模型可以解釋45.5％患者間劑量個體差異，對臨床上實現華法林個體化給藥有一定的指導意義。
　　2.患者出院后對抗凝治療的依從性仍較低?；颊呖鼓缽男耘c對抗凝治療的認知度、滿意度密切相關，而抗凝依從性影響凝血功能達標率、不良反應發(fā)生率。經過反復藥學干預，患者的對抗凝治療的認知度、滿意度、依從性均不斷提高。其中，首次藥學干預