核受體Nur77和RXRα新型小分子調(diào)節(jié)劑的優(yōu)化設(shè)計(jì)和活性研究.pdf

1、核受體是一類重要的轉(zhuǎn)錄因子超家族，參與了許多生理和病理過(guò)程的調(diào)控。本文主要針對(duì)核受體Nur77和RXRα的小分子調(diào)節(jié)劑進(jìn)行活性篩選和功能研究。
　　第一部分主要研究靶向Nur77的雙吲哚類化合物。Nur77是孤兒核受體的一員，目前尚未發(fā)現(xiàn)其內(nèi)源性配體。但隨著研究的不斷深入，已有一些Nur77的體外配體被報(bào)道。有文獻(xiàn)報(bào)道，雙吲哚類化合物DIM-C-pPhCF3可以激活Nur77的轉(zhuǎn)錄活性和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此，我們對(duì)DIM-C-pPh

2、CF3的雙吲哚環(huán)進(jìn)行修飾，同時(shí)以形成磺酸鹽的形式使其氧化，得到一系列全新的衍生物。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，氧化后的化合物相對(duì)于其氧化前對(duì)于癌細(xì)胞的增殖抑制大大增強(qiáng)，其中氧化得到的化合物XS-0170、0134、0135、0139能有效誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Nur77在細(xì)胞核外與Bcl-2相互作用是其誘導(dǎo)凋亡的一條有效途徑。我們發(fā)現(xiàn)這4個(gè)化合物能誘導(dǎo)Nur77出核及Nur77-LBD與Bcl-2共定位。另外，與許多靶向Nur77-Bcl-2通路誘導(dǎo)凋

3、亡的化合物不同，這4個(gè)化合物并不誘導(dǎo)Nur77的表達(dá)量增加，而且能通過(guò)Nur77激活Nur77與RXRα異源二聚體的轉(zhuǎn)錄活性，其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的效應(yīng)還具有Nur77依賴性。其中，在雙吲哚環(huán)上5位進(jìn)行氟取代得到的化合物XS-0134相對(duì)于母核具有更高的靶向性。通過(guò)對(duì)這系列化合物的研究，為后續(xù)設(shè)計(jì)更加特異地結(jié)合Nur77的小分子調(diào)節(jié)劑奠定了基礎(chǔ)。
　　第二部分是針對(duì)靶向RXRα輔助激活因子結(jié)合位點(diǎn)的拮抗劑的研究。近期我們課題組報(bào)道了化合

4、物23結(jié)合于RXRα表面的輔助調(diào)節(jié)因子結(jié)合位點(diǎn)，開啟了靶向RXRα表面結(jié)合位點(diǎn)的藥物開發(fā)的先例。為進(jìn)一步表征23的結(jié)合特性，我們采用了分子對(duì)接軟件模擬23與RXRα的結(jié)合模式，其顯示23香豆素環(huán)上的羥基以氫鍵與RXRα上453位的谷氨酸相互作用。為驗(yàn)證這一猜測(cè)，我們將這一羥基進(jìn)行甲基化，結(jié)果表明甲基化后的化合物對(duì)于9-cis-RA誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活作用明顯減弱，說(shuō)明這一羥基對(duì)于其結(jié)合的重要性，這一結(jié)論也在23的衍生物上得到確證。另外我們發(fā)現(xiàn)