基于臨床信息的新發(fā)傳染病診療系統(tǒng)與基于遺傳信息的HBV個體化診療信息系統(tǒng)的設(shè)計與實(shí)現(xiàn).pdf

1、近年來，我國傳染病呈現(xiàn)兩大特點(diǎn)，一是新發(fā)傳染病的不斷出現(xiàn)，二是已控制的傳染病發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。如何防控新發(fā)傳染病的暴發(fā)流行，提高在我國流行的幾種主要傳染性疾病的防治效果已成為我國傳染病防治面臨的兩大艱巨任務(wù)。
　　 從2003年的SARS（Severe Acute Respiratory Syndrome，嚴(yán)重急性呼吸綜合征）到近幾年的禽流感以及近期的甲型H1N1流感病毒感染事件來看，我國面臨著越來越嚴(yán)峻的新發(fā)傳染病暴發(fā)流

2、行的危險，同時也反映出已有的傳染病監(jiān)測預(yù)警系統(tǒng)在應(yīng)對新發(fā)傳染病暴發(fā)流行方面仍有很多不足。盡早地警示新發(fā)傳染病的出現(xiàn)是控制新發(fā)傳染病暴發(fā)流行的關(guān)鍵，但是由于一些新發(fā)傳染病從未出現(xiàn)或平時很少發(fā)生，一線醫(yī)務(wù)人員很難掌握更多相關(guān)知識，加上發(fā)病初期警覺不夠，很容易造成新發(fā)傳染病的暴發(fā)流行。如何提高一線醫(yī)務(wù)人員對新發(fā)傳染病的認(rèn)識，在疾病剛開始出現(xiàn)的時候迅速處理，防止蔓延呢？
　　 病毒性肝炎發(fā)病率除2005年略低于肺結(jié)核外，一直穩(wěn)居我國甲、

3、乙類傳染病之首，近年來其發(fā)病率明顯增加，主要原因是乙型病毒性肝炎（以下簡稱乙肝）發(fā)病率逐年增高。究其原因可見，HBV（Hepatitis B Virus，乙型肝炎病毒）基因突變引起的耐藥性問題常常是導(dǎo)致乙肝治療失敗的重要原因，也是致使乙肝流行和發(fā)病率持續(xù)上升的關(guān)鍵因素之一。如何幫助一線醫(yī)務(wù)人員在乙肝發(fā)病早期，通過一系列的檢驗(yàn)分析明確患者基因水平的個體化診療信息，判斷每個病人的耐藥性情況呢?
　　 隨著計算機(jī)信息網(wǎng)絡(luò)時代的到來以及

4、分子生物學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計分析、數(shù)據(jù)挖掘、J2EE和關(guān)系數(shù)據(jù)庫等技術(shù)的發(fā)展，通過設(shè)計特定的服務(wù)功能軟件，實(shí)現(xiàn)某一疾病的計算機(jī)輔助診斷、治療以及個體化基因水平的耐藥性分析已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)。
　　 針對以上分析，本課題設(shè)計并實(shí)現(xiàn)了一套符合我國傳染病防治需求的傳染病輔助診療系統(tǒng)，主要包括兩大部分：1、基于臨床信息的傳染病輔助診斷識別系統(tǒng)；2、以HBV為例建立基于遺傳信息的個體化診療系統(tǒng)。該系統(tǒng)可以幫助一線醫(yī)務(wù)人員更好的解決傳染病防治中面臨

5、的兩個關(guān)鍵問題：1、迅速判別和處理新發(fā)傳染?。?、早期明確HBV患者所感染病毒的耐藥性特點(diǎn)，采用個體化診療方案，提高療效。
　　 1．基于臨床信息的新發(fā)傳染病輔助診斷系統(tǒng)的設(shè)計與實(shí)現(xiàn)
　　 本研究通過對各種新發(fā)傳染病的調(diào)研分析以及我國傳染病流行特點(diǎn)，選擇目前國內(nèi)尚未報道的或已有報道但較少見的23種新發(fā)傳染病進(jìn)行輔助診療系統(tǒng)的研究。完成了以下幾方面的工作：
　　 (1)建立傳染病的完備知識庫
　　 收集相關(guān)

6、傳染病及鑒別診斷相關(guān)疾病的信息資料，運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的理念、Meta分析等統(tǒng)計分析方法和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對資料進(jìn)行科學(xué)地整理、統(tǒng)計、分析、優(yōu)化和總結(jié)，構(gòu)建了23種新發(fā)傳染病及50種常見傳染病的相關(guān)知識庫。
　　 依據(jù)權(quán)威機(jī)構(gòu)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，借鑒專家的經(jīng)驗(yàn)，編寫8600余條詞條，建立臨床診斷指標(biāo)體系，通過回顧性病例分析進(jìn)行驗(yàn)證。
　　 (2)建立基于知識庫的輔助診斷識別系統(tǒng)
　　 利用J2EE和關(guān)系數(shù)據(jù)庫技術(shù)，分析、組合相關(guān)

7、數(shù)據(jù)，建立可查詢和可更新的傳染病綜合信息數(shù)據(jù)庫。利用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、信息熵理論及多元統(tǒng)計分析方法建立數(shù)學(xué)評價體系，采用分層引導(dǎo)，逐步啟發(fā)，以及交互反饋的方式，將醫(yī)師的臨床思維與臨床經(jīng)驗(yàn)通過計算機(jī)軟件實(shí)現(xiàn)對新發(fā)傳染病臨床特征的識別，建立符合臨床思維的新發(fā)傳染病計算機(jī)輔助專家智能系統(tǒng)。
　　 (3)回故性病例和前瞻性病例的應(yīng)用分析
　　 系統(tǒng)完成后臨床回顧性研究314份病例及前瞻性研究186份病例的驗(yàn)證結(jié)果分別為：第一診斷符合率

8、61.9％及59.7%；前3位提示率78.1%及77.9%；前5位提示率86.6%及85.4%。
　　 本研究建立的新發(fā)傳染病防、控、診、治相關(guān)的計算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)和知識庫，是國內(nèi)最早將臨床醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)與臨床思維，應(yīng)用于計算機(jī)輔助專家智能系統(tǒng)的創(chuàng)建。該系統(tǒng)可協(xié)助臨床一線人員識別、處理各種新發(fā)傳染病，并作為各級醫(yī)務(wù)人員、行政管理人員、普通群眾的信息交流平臺，對規(guī)范傳染病診治，普及傳染病知識，防止傳染病的流行有重要意義。該系統(tǒng)可以直

9、接連接到國家疫情網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，彌補(bǔ)我國新發(fā)傳染病臨床監(jiān)測和預(yù)警系統(tǒng)的不足，具有很大的社會效益和潛在的經(jīng)濟(jì)效益。
　　 2．基于遺傳信息的HBV個體化診療信息系統(tǒng)的設(shè)計與實(shí)現(xiàn)
　　 HBV基因組有4個主要ORF（Open Reading Frame，開放讀碼框架）和相應(yīng)的調(diào)控序列，在感染患者當(dāng)中，HBV的核苷酸突變頻率達(dá)到每年105-104次。HBV基因突變可引起其生物學(xué)特性變化，包括復(fù)制速率、蛋白表達(dá)量、抗原表位變化、以及對

10、藥物的敏感性的改變。因此，分析研究HBV基因變異特性，可以獲得HBV耐藥性相關(guān)信息。本研究為分析HBV耐藥性特點(diǎn)，對乙型病毒性肝炎患者進(jìn)行較大樣本病毒基因測序，分析我國HBV基因變異株特點(diǎn)，建立以我國流行HBV株序列為主的基于網(wǎng)絡(luò)平臺的專業(yè)HBV耐藥相關(guān)突變分析系統(tǒng)，主要完成了以下幾方面工作：
　　 (1)建立HBV相關(guān)綜合數(shù)據(jù)庫
　　 本數(shù)據(jù)庫收集了302醫(yī)院傳染病研究所檢測的6880例乙型病毒性肝炎患者HBV全基因組

11、序列516條，前C/基本核心啟動子等基因片段序列11456條，代表性HBV基因組序列克隆613個，以及這些患者的血清樣本和相關(guān)臨床資料。用測序軟件分析序列和峰圖，從GenBank下載已有HBV全基因組序列，與本課題組測定的全基因及功能基因片段序列一起錄入，構(gòu)成HBVseqBJ數(shù)據(jù)庫的主要序列來源，同時吸取用戶上傳序列，以進(jìn)一步豐富數(shù)據(jù)庫資料。
　　 構(gòu)建了包括臨床信息庫、標(biāo)本庫、序列信息庫、文獻(xiàn)庫、生物信息庫在內(nèi)的HBV相關(guān)個體

12、化信息和知識查詢系統(tǒng)。該系統(tǒng)支持圖片、影像、序列等多種格式的數(shù)據(jù)錄入，具有強(qiáng)大的數(shù)據(jù)查詢、導(dǎo)航、視圖分析、匯總功能；支持功能擴(kuò)展和結(jié)構(gòu)化定制，能夠滿足醫(yī)學(xué)信息收集與科研中的個性化需求，為HBV研究中的病歷收集、預(yù)后隨訪、標(biāo)本采集、耐藥分析等提供強(qiáng)有力的信息化保障。
　　 (2)構(gòu)建基于HBV序列分析的個體化診療系統(tǒng)
　　 建立HBV耐藥性相關(guān)生物信息平臺，該平臺可以在線完成基因分型、突變位點(diǎn)識別、抗原表位分析、耐藥位點(diǎn)識

13、別功能。數(shù)據(jù)庫對外開放，用戶可通過網(wǎng)上注冊索取或提交序列資料、下載功能軟件和進(jìn)行在線分析，通過比對HBV序列對患者臨床用藥方案提供個體化參考。
　　 本系統(tǒng)包括序列比對、基因分型、抗原表位分析和耐藥相關(guān)突變分析功能。病毒序列比對分析，采用相似性算法以便于找到新的突變；基因分型，采用進(jìn)化樹分析結(jié)合相似性算法以提高分析速度；對抗原表位的分析，能夠涵蓋HBV重疊ORF的相互影響；對耐藥相關(guān)突變位點(diǎn)的分析，可根據(jù)前沿進(jìn)展不斷進(jìn)行更新調(diào)整

14、。
　　 本項(xiàng)研究率先在國內(nèi)建立具有自主知識產(chǎn)權(quán)的、以國內(nèi)HBV基因序列為主的專業(yè)HBV序列數(shù)據(jù)庫，在此基礎(chǔ)上開發(fā)HBV科研信息平臺和耐藥信息分析系統(tǒng)。數(shù)據(jù)庫高度集成，分析系統(tǒng)分為序列比對模塊、基因分型模塊、抗原表位分析模塊、耐藥位點(diǎn)分析模塊。通過構(gòu)建基于網(wǎng)絡(luò)的HBV科研信息平臺和耐藥性分析系統(tǒng)，一方面為國內(nèi)HBV科研協(xié)作建立了必要的基礎(chǔ)信息平臺；另一方面，個體基因耐藥性分析結(jié)果為一線醫(yī)務(wù)人員制定合理化抗病毒治療方案提供了個體化