2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙醛酸的合成工藝研究.pdf

1、頭孢菌素類抗生素具有抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、耐β-內(nèi)酰胺酶、耐酸堿、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是治療細(xì)菌感染性疾病的常用藥。頭孢克肟、頭孢他啶是重要的第三代半合成頭孢菌素類抗生素品種之一，具有殺菌力強(qiáng)，抗菌譜廣的特點(diǎn)，在臨床上得到廣泛應(yīng)用，氨曲南是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素，對(duì)多數(shù)需氧革蘭陰性菌所致的感染有較好的療效。
　　2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙醛酸作為合成頭孢克肟、頭孢他啶和氨曲南的中間體，其成熟可行的合成工藝路線

2、的探索和發(fā)現(xiàn)不僅會(huì)帶來較大的社會(huì)效益也將會(huì)產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟(jì)效益。因此，探索出一條其純度高、產(chǎn)率高的合成工藝路線具有重要意義。本文參閱了大量文獻(xiàn)，確定了一條適宜工業(yè)化生產(chǎn)的路線，即去甲基氨噻肟酸乙酯先在乙醇水溶液中用亞硫酸氫鈉將側(cè)鏈的肟羥基還原為羰基，得到的產(chǎn)物再與甲酸和乙酸酐進(jìn)行甲酰化反應(yīng)將氨基甲酰化，其后，甲?；a(chǎn)物在堿性條件下水解，即得到目的產(chǎn)物2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙醛酸，并對(duì)實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行了探討，完成了以下工作：
　

3、　（1）中間體I的合成中，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)確定了投料比M去甲酯:MNaHSO3=1:3.5為宜，確定溶劑為乙醇:H2O（V:V=1:1），確定反應(yīng)溫度為60~70℃，確定反應(yīng)時(shí)間為20 h，確定pH為4.5~5。
　?。?）中間體II的合成中，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)確定了投料比M甲酸:M產(chǎn)物I=4:1及M甲酸:M乙酸酐=1:1為宜，確定反應(yīng)溫度為15℃左右，確定反應(yīng)時(shí)間為6 h。
　?。?）目標(biāo)產(chǎn)物2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙醛酸的合成中，

4、經(jīng)過實(shí)驗(yàn)確定了投料比為M中間體II:MNaOH=1:2.5，確定反應(yīng)溫度為20~30℃，確定反應(yīng)時(shí)間為5 h。
　?。?）進(jìn)行了放大性實(shí)驗(yàn)，設(shè)計(jì)了中試工藝流程示意簡(jiǎn)圖和操作規(guī)程，并進(jìn)行了成本核算。
　?。?）研究了Zn-AcOH還原脫肟法、CuCl2·2H2O催化水解脫肟法等方法在氨基噻唑乙酸乙酯、氨噻肟酸、去甲基氨噻肟酸、去甲基氨噻肟酸乙酯等的反式副產(chǎn)物到醫(yī)藥合成所需要的順式中間體的轉(zhuǎn)換上的應(yīng)用。
　　本文的工藝路線