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文檔簡介
1、富馬酸替諾福韋酯(TDF),為替諾福韋的前藥,是一種新型的核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,由美國Gilead Sciences公司研發(fā)。2001年首次在美國上市,被美國FDA批準用于HIV感染的治療,2008年又批準用于慢性乙肝的治療。富馬酸替諾福韋酯及其相關(guān)的復方制劑已成為目前銷售額最大的抗艾滋病藥物之一,其未來的市場前景令人羨慕。
本文是在已有文獻的研究基礎(chǔ)上,選擇腺嘌呤為原料經(jīng)縮合、氧-烷基化、水解、二次氧-烷基化及成鹽五步反應(yīng)合
2、成富馬酸替諾福韋酯。最終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)過紅外光譜、核磁共振氫譜進行表征確證。
在第一步縮合反應(yīng)制取 R-9-(2-羥丙基)腺嘌呤的過程中,研究了反應(yīng)溶劑、摩爾投料比等單因素對反應(yīng)的影響,同時設(shè)計了三因素正交試驗考察溫度、催化劑種類、催化量對反應(yīng)條件進行優(yōu)化,考察了不同析晶溶劑對產(chǎn)品收率及純度的影響。分離出反應(yīng)中產(chǎn)生的主要副產(chǎn)物,確定了其結(jié)構(gòu),回收出母液中剩余的產(chǎn)品,使產(chǎn)品的總收率達到84.3%。
在第二步氧-烷基化反應(yīng)制
3、備 R-9-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的過程中,考察了水分、不同催化劑及其量對反應(yīng)的影響。本文選擇叔丁醇鎂作反應(yīng)催化劑,并且對叔丁醇鎂的合成工藝進行了優(yōu)化,研究了對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成工藝并進行優(yōu)化。后處理過程中,探索了合適的酸分離反應(yīng)中生成鎂鹽的方法,最終選擇對甲苯磺酸。通過對合成工藝的優(yōu)化,產(chǎn)品的單程收率提高到69.6%。
在第三步水解反應(yīng)合成替諾福韋的過程中,重點考察了不同脫烷化試劑對反應(yīng)的影響,
4、尋找合適的試劑進行脫烷化反應(yīng),最終確定為TMSBr/NaCl。通過正交試驗,考察了脫烷化試劑的量、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間。研究并優(yōu)化了重結(jié)晶過程加水量對產(chǎn)品收率的影響,最終替諾福韋的收率達56.6%(以R-9-(2-羥丙基)腺嘌呤計),純度99.2%。
在第四步二次氧-烷化制備替諾福韋酯的合成過程中,探究了水分對反應(yīng)的影響,確定了最優(yōu)反應(yīng)溶劑,討論了原料不同的加料方式對反應(yīng)的影響。通過工藝條件的優(yōu)化,替諾福韋酯的收率達到86.4%
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