伊格列凈及其L-脯氨酸共結(jié)晶的合成工藝研究.pdf

1、SGLT2（鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2）主要分布在腎小管近端部位，調(diào)節(jié)原尿中90％的葡萄糖重吸收。選擇性SGLT2抑制劑可以阻斷葡萄糖重吸收路徑，增加葡萄糖排泄，降低血糖含量，從而達(dá)到治療糖尿病的目的。該類抑制劑，胃腸道副反應(yīng)小，低血糖發(fā)病率也比較低，其中以碳苷葡萄糖為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的抑制劑，因其具有良好的代謝穩(wěn)定性，得到了廣泛的研究。迄今為止，已有一系列碳苷類SGLT2抑制藥物，被批準(zhǔn)上市，用于治療糖尿病。L-脯氨酸伊格列凈共結(jié)晶是一種新型S

2、GLT2抑制劑，2014年在日本被批準(zhǔn)上市，用于2型糖尿病治療。該藥由安斯泰來與日本千壽制藥株式會(huì)社共同研發(fā)，由安斯泰來生產(chǎn)，安斯泰來、日本千壽制藥株式會(huì)社與默沙東聯(lián)合銷售。其作用機(jī)制:通過抑制SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，從而抑制原尿中葡萄糖的重吸收，增加血糖經(jīng)尿液排出體外。伊格列凈能選擇性抑制SGLT2靶點(diǎn)，其抑制性是SGLT1抑制性的254倍。
　　盡管已有文獻(xiàn)報(bào)道了L-脯氨酸伊格列凈共結(jié)晶的幾種合成方法，但存在合成條件苛刻、污染環(huán)

3、境、反應(yīng)操作復(fù)雜和收率低等諸多問題。針對(duì)這些問題，我們?cè)O(shè)計(jì)了新的合成路線。以苯并噻吩為原料，經(jīng)正丁基鋰作用產(chǎn)生負(fù)碳離子，與2-氟-5溴苯甲醛發(fā)生親核加成，制備仲醇中間體1;在三氟化硼乙醚作用下，中間體1與三乙基硅烷反應(yīng)，脫去芐位的仲羥基，制備亞甲基中間體2;中間體2經(jīng)正丁基鋰處理后，與2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內(nèi)酯加成，再在甲醇和硫酸的作用下，生成碳苷葡萄糖（中間體3）;中間體3與乙酸酐反應(yīng)，葡萄糖環(huán)上的四個(gè)羥基被

4、乙?；梢阴；架掌咸烟牵ㄖ虚g體4）;中間體4在三氟化硼乙醚作用下，與三乙基硅烷反應(yīng)，脫掉碳苷1位的甲氧基，經(jīng)純化后，得到乙酰化伊格列凈純品（中間體5）;中間體5在堿性條件下脫去乙?；玫揭粮窳袃?。伊格列凈與L-脯氨酸共結(jié)晶;經(jīng)重結(jié)晶后，得合格L-脯氨酸伊格列凈共結(jié)晶物純品。在此合成路線基礎(chǔ)上，對(duì)相關(guān)反應(yīng)的條件進(jìn)行了優(yōu)化。在制備中間體1和中間體3過程中，通過提高正丁基鋰參與反應(yīng)的溫度，避免了超低溫反應(yīng)條件;在中間體2脫羥基的反應(yīng)中