L-谷氨酸-L-亮氨酸無規(guī)共聚肽的合成、pH響應性及其應用.pdf

1、聚氨基酸（又稱聚肽）具有與天然蛋白質相似的化學結構，具有很好的生物相容性，生物可降解性，可廣泛應用于生物醫(yī)藥領域。在眾多聚肽合成方法中，N-羧基環(huán)內酸酐(NCA)開環(huán)聚合法以其簡單、高效的優(yōu)勢最為常用。
　　本文首先通過三光氣法合成了L-谷氨酸-γ-芐酯(BLG)NCA、L-亮氨酸(Leu)NCA和N-ε-芐氧羰基-L-賴氨酸(BLL) NCA;通過Leuchs法合成肌氨酸(Sar)NCA和Nim-2，4-二硝基苯基-L-組氨酸N

2、CA鹽酸鹽。
　　用芐胺引發(fā)不同比例的BLG NCA和Leu NCA開環(huán)共聚合，得到無規(guī)共聚物。聚合物組成比與投料比相同，分子量分布較窄。脫去芐基保護，得到不同組成比例的L-谷氨酸(Glu)和L-亮氨酸無規(guī)共聚物[poly(Glu-r-Leu)s]。研究共聚肽的組成與pH值響應相轉變的關系，我們發(fā)現(xiàn)隨著Leu含量增加，共聚肽相轉變pH值增加，在pH=7.4的緩沖溶液中的粒徑增大。其中Leu含量60％的樣品在pH7.0至4.3范圍內

3、發(fā)生相轉變，與細胞生理pH值變化范圍相同，濁點pH值為5.8，pH7.4時粒徑約44nm。該成果有望應用于pH響應的藥物/基因可控釋放領域。
　　通過芐胺引發(fā)NCA開環(huán)聚合和順序投料法及脫保護反應，合成了poly(Glu-r-Leu)與肌氨酸的嵌段共聚物。該嵌段共聚肽可在緩沖溶液中進行自組裝，形成以poly(Glu-r-Leu)為兩親性核和聚肌氨酸為親水性殼的膠束。該膠束具有pH響應形貌變化行為，即在pH8.0時，共聚肽形成球狀膠

4、束，在pH5.0時，共聚肽轉變?yōu)槿湎x狀結構。
　　用芐胺引發(fā)NCA開環(huán)共聚合及脫保護反應得到不同比例的L-谷氨酸/L-亮氨酸/L-組氨酸三元無規(guī)共聚肽[poly(Glu-r-Leu-r-His)s]。研究了poly(Glu-r-Leu)s和poly(Glu-r-Leu-r-His)s的pH響應溶血行為。結果表明在發(fā)生親疏水性轉變時，兩者均不具有溶血效果。
　　通過正己胺引發(fā)NCA開環(huán)聚合和順序投料法合成了BLL/肌氨酸嵌段共

5、聚物，產物分子量分布窄，組成可控;通過酰胺化反應在聚肌氨酸一端修飾偶氮苯;最后脫去賴氨酸的芐氧羰基保護。成功合成了端基偶氮修飾的賴氨酸/肌氨酸嵌段共聚物。該課題是我們與本校王幽香老師組合作項目，王老師組將其用于基因傳遞，證明具有很好的生物效果，符合預期設計。
　　本文工作的意義在于通過一種具有大規(guī)模應用前景的化學方法合成了與蛋白質結構相似的天然氨基酸共聚物，并調控其比例;研究其物理化學性質，尤其是pH響應性，為將來的應用積累數(shù)據(jù)。