半富馬酸喹硫平合成工藝改進的研究.pdf

1、半富馬酸喹硫平（化學名:11-[4-[2-（2-羥基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓半富馬酸鹽）是由英國Zeneca公司開發(fā)的一種非典型抗精神病藥物，其療效好，在臨床上獲得了廣泛的應用。目前的生產(chǎn)工藝存在起始原料成本較高;采用了環(huán)境不友好物質氯甲酸苯酯，且原子利用率低;環(huán)合過程使用了大大過量的多聚磷酸等缺點，因此開展半富馬酸喹硫平合成工藝改進的研究具有重要意義。
　　 本文在文獻綜述的基礎上，改進了

2、半富馬酸喹硫平的合成工藝，即以鄰硝基苯胺為原料，經(jīng)重氮化，硫醚化-還原“一鍋法”得到2，2'-二氨基二苯硫醚，再經(jīng)成鹽、乙酰化、單重氮化、脫氮、中和得到2-氨基二苯硫醚，然后與三光氣反應得到2-異氰酸基二苯硫醚，接著經(jīng)環(huán)合、三氯氧磷氯化、與N-[2-（2-羥基乙氧基）乙基]哌嗪縮合得到喹硫平，最后與富馬酸成鹽得到半富馬酸鹽，總收率為33.6％（以鄰硝基苯胺計）。具體工藝條件如下:
　　 (1)以鄰硝基苯胺為原料，在5～10℃條件

3、下與亞硝酸鈉、鹽酸進行重氮化反應，接著與硫化鈉進行硫醚化-還原“一鍋法”反應，即首先在45～50℃條件下進行硫醚化反應4h，然后升溫至80℃還原反應4h得到2，2'-二氨基二苯硫醚;接著在30℃下分別與等摩爾的鹽酸反應1.5h成鹽、與乙酸酐反應1.5h形成酰胺，然后在5～100℃條件下與亞硝酸鈉、鹽酸進行重氮化反應;最后在乙醇作為還原劑、50～55℃條件下進行脫氮反應2h，氫氧化鈉溶液中和后得到2-氨基二苯硫醚，以上幾步反應總收率為55

4、.6％。
　　 (2)在甲苯作為溶劑、60℃條件下，將2-氨基二苯硫醚的甲苯溶液滴加到三光氣的甲苯溶液中，反應2h后得到了2-異氰酸基二苯硫醚，較合適的原料摩爾比為2-氨基二苯硫醚∶三光氣=1∶0.37;接著在100℃、多聚磷酸與S-強酸的混合酸作為催化劑的條件下進行環(huán)合反應5h得到了關鍵中間體10-H-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-酮，較合適的原料質量比為2-異氰酸基二苯硫醚∶多聚磷酸∶S-強酸=2∶8∶1，兩步反

5、應總收率為88.1％。與不添加S-強酸的原工藝相比，多聚磷酸用量減少了70％。
　　 (3)首先在100℃條件下將氯代二甘醇滴加到哌嗪鹽酸鹽溶液中，反應3h制得N-[2-（2-羥基乙氧基）乙基]哌嗪，較合適的原料摩爾比為哌嗪∶氯代二甘醇=1.5∶1;接著10-H-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-酮與三氯氧磷在105℃條件下反應4h得到11-氯二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓，較合適的原料摩爾比為10-H-二苯并[b，

6、f][1，4]硫氮雜卓-11-酮∶三氯氧磷=1∶6;然后與N-[2-（2-羥基乙氧基）乙基]哌嗪在100℃、NaI作為催化劑的條件下縮合反應8h得到了喹硫平，收率為76.8％（以10-H-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-酮計）;最后在無水乙醇作為溶劑、80℃條件下與富馬酸反應1h得到了半富馬酸喹硫平，較合適的原料摩爾比為喹硫平∶富馬酸=2∶1，收率為89.4％。
　　 目標產(chǎn)物和相關關鍵中間體經(jīng)1H-NMR、13C-N