依托泊苷鼻用殼聚糖微球的研制.pdf

1、目的：以依托泊苷(Etoposide，VP-16)為模型藥物對(duì)微球鼻腔給藥系統(tǒng)進(jìn)行研究。鼻腔黏膜表面積大，表皮下層血管豐富，有利于藥物吸收，并且藥物經(jīng)血直接進(jìn)入體循環(huán)，避免了肝臟的首過(guò)效應(yīng)，增加藥物的生物利用度。這種在鼻腔內(nèi)使用，經(jīng)鼻黏膜(nasalmucosa)吸收而發(fā)揮全身治療作用的制劑，稱為鼻腔給藥系統(tǒng)(nasaldrugdeliverysystem)。但鼻腔的快速清除直接影響藥物的療效，因此提高藥物在鼻黏膜表面的滯留時(shí)間成為鼻腔

2、給藥的關(guān)鍵。依托泊苷為常用抗腫瘤藥物之一，用于治療小細(xì)胞肺癌、惡性淋巴瘤等。但該藥在水中幾乎不溶，且口服生物利用度低，個(gè)體差異大。本研究將其制成具有生物粘附性的殼聚糖微球用于鼻腔給藥，可以延長(zhǎng)藥物與鼻黏膜的接觸時(shí)間，促進(jìn)藥物吸收，提高生物利用度，減輕不良反應(yīng)等。 結(jié)果：通過(guò)單因素考察和正交實(shí)驗(yàn)，篩選出依托泊苷殼聚糖微球的優(yōu)化制備工藝和處方，在各影響因素中，攪拌速度和殼聚糖濃度對(duì)微球各指標(biāo)有最顯著影響。按優(yōu)化處方和工藝制備的依托泊

3、苷殼聚糖微球，光學(xué)顯微鏡觀察到微球外觀圓整，粒徑分布均勻，平均粒徑為46.90±0.66μm，符合鼻腔給藥要求；使用掃描電鏡觀察到微球表面有少許空洞和藥物晶體，內(nèi)部為實(shí)心結(jié)構(gòu)并分布有大量藥物晶體，含量測(cè)定可知微球載藥量為20.24±0.86％。對(duì)制備的四批微球進(jìn)行考察，結(jié)果表明該制備工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性良好。 對(duì)殼聚糖微球體外釋放考察發(fā)現(xiàn)，載藥量和固化強(qiáng)度對(duì)藥物釋放速率影響顯著，從釋藥曲線可以看出微球突釋效應(yīng)顯著，這一現(xiàn)象有利于藥物

4、的鼻腔吸收。釋放機(jī)理研究表明：依托泊苷殼聚糖微球體外釋放曲線符合Higuchi模型，藥物是通過(guò)微球骨架中細(xì)小而復(fù)雜的孔道釋放的。 黏膜粘附性及纖毛毒性考察：結(jié)果表明，殼聚糖微球的纖毛輸送速率為1.09±0.18mm/min，與碳粒的基礎(chǔ)輸送速率5.97±0.85mm/min相比顯著降低，證明殼聚糖微球具有良好的黏膜粘附力。在體蟾蜍上顎給予殼聚糖微球后，纖毛持續(xù)擺動(dòng)時(shí)間為523±30.36min，是生理鹽水組持續(xù)擺動(dòng)時(shí)間的82.3

5、±4.8％，持續(xù)擺動(dòng)時(shí)間略有下降，但不影響其用于鼻腔給藥。 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依托泊苷殼聚糖微球在強(qiáng)光4500±500lx下，外觀、含量、釋放曲線均無(wú)顯著性變化；在高溫60℃下外觀呈淺黃色，釋藥速率略有下降，但方差分析結(jié)果無(wú)顯著性差異；在相對(duì)濕度75％的環(huán)境下，吸濕增重＜5％，外觀含量無(wú)顯著變化。將依托泊苷殼聚糖微球在室溫下密封放置6個(gè)月期間，外觀、含量、釋藥曲線均無(wú)顯著變化。 藥物動(dòng)力學(xué)研究：隔室模型分

6、析結(jié)果表明，依托泊苷的體內(nèi)吸收符合二室模型，溶液鼻腔給藥、殼聚糖微球鼻腔給藥、殼聚糖微球口服給藥的峰濃度(Cmax)分別為276.2±62.85、85.99±3.52、62.23±5.06ng/ml，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為6.831±3.46、60.64±7.66、47.15±6.78min。殼聚糖微球鼻腔給藥絕對(duì)生物利用度為57.99±5.96％、81.04±5.05％、40.96±4.57％。殼聚糖微球較溶液鼻腔給藥峰濃度降低，達(dá)峰

7、時(shí)間明顯推遲；較口服給藥絕對(duì)生物利用度顯著提高，這說(shuō)明殼聚糖微球可延長(zhǎng)藥物與鼻黏膜接觸時(shí)間，增加藥物吸收，同時(shí)鼻腔給藥效果明顯高于口服給藥。體內(nèi)外相關(guān)性方程為：f=0.8228x+14.99，相關(guān)系數(shù)r=0.9118，表明殼聚糖微球體內(nèi)外有良好的相關(guān)性，可以通過(guò)體外釋放曲線來(lái)預(yù)測(cè)體內(nèi)吸收情況。 結(jié)論：以上各項(xiàng)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明殼聚糖微球延長(zhǎng)了依托泊苷在鼻腔中的滯留時(shí)間，利于充分吸收，且緩釋效果好，體內(nèi)外釋藥具有良好的相關(guān)性。因此，依