復(fù)雜性狀相關(guān)microRNA及遺傳位點(diǎn)的分析與預(yù)測.pdf

1、絕大多數(shù)人類疾病以及農(nóng)藝性狀都屬于復(fù)雜性狀，通常受到大量的遺傳因素的控制以及環(huán)境因素的控制。闡明復(fù)雜性狀的遺傳機(jī)制，對(duì)人類復(fù)雜疾病的致病機(jī)理研究、診斷預(yù)防以及新藥的研發(fā)都有重要的意義，也為動(dòng)植物品系的改良、產(chǎn)量及品質(zhì)的提高奠定基礎(chǔ)，因此具有重要的科學(xué)意義以及實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
　　目前復(fù)雜性狀基因組定位技術(shù)已經(jīng)取得了一些成果，然而這些方法在不同環(huán)境中再現(xiàn)率低以及遺漏了大量微效位點(diǎn)，難以有效闡明復(fù)雜性狀的分子機(jī)制以及準(zhǔn)確預(yù)測表型。此外，

2、包括miRNA在內(nèi)非編碼調(diào)控元件與復(fù)雜性狀緊密關(guān)聯(lián)，挖掘這些關(guān)聯(lián)是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。針對(duì)于此，本研究圍繞著復(fù)雜疾病相關(guān)miRNA的預(yù)測及甘藍(lán)型油菜農(nóng)藝性狀相關(guān)位點(diǎn)的全基因組分析進(jìn)行了研究，主要內(nèi)容如下：
　?。?）采用文本挖掘的方法建立癌癥與miRNA之間的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，并挖掘潛在的癌癥相關(guān)miRNA。首先，對(duì)MEDLINE摘要中的miRNA與癌癥的關(guān)聯(lián)進(jìn)行挖掘，并將結(jié)果整理為miCancerna數(shù)據(jù)庫。而后，在miCancern

3、a數(shù)據(jù)庫構(gòu)建的miRNA與癌癥關(guān)聯(lián)二分網(wǎng)絡(luò)上，利用重啟型隨機(jī)游走算法預(yù)測20種常見癌癥類型的相關(guān)miRNA。交叉結(jié)果顯示，這種預(yù)測方法取得的感應(yīng)性曲線下面積為0.798，其預(yù)測性能高于其他同類方法。進(jìn)一步對(duì)每種癌癥的潛在相關(guān)miRNA進(jìn)行挖掘，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在所有癌癥的排名前5的候選miRNA中，71％的預(yù)測結(jié)果都可以得到實(shí)驗(yàn)證據(jù)的支持。
　　（2）提出了一個(gè)新的度量miRNA功能相似程度的策略。該策略利用miRNA引文的文本相似性來推

4、測miRNA在功能上的相似程度，并在此基礎(chǔ)上挖掘潛在的疾病與miRNA的關(guān)聯(lián)。首先通過對(duì)MEDLINE摘要進(jìn)行挖掘，構(gòu)建了一個(gè)涵蓋了大量miRNA（共1,007個(gè)）的功能相似性數(shù)據(jù)集。分析發(fā)現(xiàn)，該分值符合生物學(xué)假設(shè)，能有效反映miRNA表達(dá)相似性的變化趨勢以及區(qū)分疾病與非疾病的miRNA對(duì)。之后根據(jù)該相似性分值構(gòu)建miRNA功能相似性網(wǎng)絡(luò)，最終應(yīng)用重啟型隨機(jī)游走算法對(duì)潛在的miRNA與疾病的關(guān)聯(lián)進(jìn)行挖掘。交叉驗(yàn)證結(jié)果顯示，這種預(yù)測方法具

5、有較高的預(yù)測性能。另外，本方法對(duì)潛在與結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌以及心肌病相關(guān)的miRNA預(yù)測的大部分結(jié)果存在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。與現(xiàn)有的miRNA功能相似性度量標(biāo)準(zhǔn)相比，本研究提出的基于文本的miRNA功能相似性的度量方法具有更廣泛的應(yīng)用范圍、更高的可靠性和更優(yōu)越的挖掘潛在疾病miRNA的能力等優(yōu)點(diǎn)。
　?。?）除了人類疾病相關(guān)miRNA預(yù)測之外，本文還重點(diǎn)研究了植物的復(fù)雜農(nóng)藝性狀。本文對(duì)全基因組育種模型在油菜開花期性狀中的應(yīng)用進(jìn)行了評(píng)

6、測，并對(duì)相關(guān)位點(diǎn)進(jìn)行了定位及功能分析。首先構(gòu)建了高通量、高密度的甘藍(lán)型油菜全基因組SNP數(shù)據(jù)集，對(duì)三個(gè)種植地的十個(gè)自然環(huán)境下的油菜開花期性狀進(jìn)行了分析。利用該數(shù)據(jù)集對(duì)現(xiàn)有的全基因組預(yù)測模型（包括線性模型、半?yún)?shù)模型以及機(jī)器學(xué)習(xí)模型等）在多個(gè)自然環(huán)境下的油菜開花期的預(yù)測效果進(jìn)行評(píng)測。結(jié)果表明，所有模型都取得了較高的精度，驗(yàn)證了全基因育種模型在油菜中的可行性。隨后，基于綜合了同一種植地多個(gè)自然環(huán)境的育種值，利用隨機(jī)森林模型對(duì)多地區(qū)的油菜開花

7、期性狀進(jìn)行了全基因組定位，并應(yīng)用多元自適應(yīng)回歸樣條法對(duì)上位效應(yīng)進(jìn)行分析。在全基因組范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)435個(gè)顯著的開花期性狀相關(guān)的SNP，其中部分SNP定位在已知開花期基因中，而在部分已知的開花期相關(guān)基因間存在上位效應(yīng)。功能分析結(jié)果表明被這些SNP標(biāo)記的基因大多參與了花形成的生物學(xué)過程。
　?。?）結(jié)合蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及高密度的全基因組SNP數(shù)據(jù)，采用基于網(wǎng)絡(luò)方法對(duì)甘藍(lán)型油菜的含油量性狀進(jìn)行了全基因組定位。結(jié)果表明，與傳統(tǒng)的

8、單變量檢測方法相比，這種基于網(wǎng)絡(luò)的方法具有更高的再現(xiàn)率及可靠性，可以發(fā)現(xiàn)多環(huán)境共有的遺傳因子。此外，在基于該方法得到的與含油量相關(guān)的候選基因中，與油分積累機(jī)制相關(guān)的生物學(xué)過程顯著富集，還發(fā)現(xiàn)了一些與溫度刺激反應(yīng)有關(guān)的顯著功能注釋，印證了油菜的含油量性狀與環(huán)境因素有關(guān)。
　　綜上所述，本研究利用多種手段，分析了人類疾病及植物的農(nóng)藝性狀等復(fù)雜性狀，并基于此開發(fā)了多種方法用于癌癥基因的預(yù)測以及對(duì)油菜的開花期及含油量性狀的定位。本研究有望