基于全基因組關(guān)聯(lián)研究的復(fù)雜性狀遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測研究.pdf

1、全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study，GWAS)已經(jīng)被認(rèn)為是闡明復(fù)雜性狀遺傳關(guān)聯(lián)機(jī)制的強(qiáng)有力工具。截止2014年10月底，全球的研究者們累計(jì)發(fā)現(xiàn)了與1，251種性狀（疾?。┫嚓P(guān)的19，602個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SingleNucleotide Polymorphism，SNP)位點(diǎn)，而具體到某一類性狀，只有少數(shù)位點(diǎn)可以通過GWAS研究的多階段嚴(yán)格驗(yàn)證，而這些位點(diǎn)僅能解釋很小一部分的遺傳變異。大量的研

2、究表明，僅利用已經(jīng)驗(yàn)證的關(guān)聯(lián)位點(diǎn)進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測效果并不理想，其中的一個(gè)主要原因在于這些研究忽略了大量存在的、未被發(fā)掘的低效應(yīng)位點(diǎn)，因此如何充分利用GWAS研究信息成為預(yù)測模型成敗的關(guān)鍵。近來，主要有兩類策略被提出，表現(xiàn)出較好的預(yù)測效果:一類是通過設(shè)定寬松的假設(shè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)，以便納入一些潛在的關(guān)聯(lián)位點(diǎn);另一類是借助于混合效應(yīng)模型將全基因組所有常見變異位點(diǎn)納入預(yù)測模型。本文針對上述兩種策略，提出了sGRS和sGRS-LMM方法，旨在探討其在復(fù)

3、雜性狀遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測中的表現(xiàn)。
　　本研究的目的:一是通過與其它方法進(jìn)行比較來評價(jià)sGRS和sGRS-LMM方法的預(yù)測準(zhǔn)確度;二是探討影響預(yù)測準(zhǔn)確度的因素，用以指導(dǎo)預(yù)測研究。本研究利用模擬試驗(yàn)，比較BLUP、AM-BLUP、wGRS、RF、sGRS和sGRS-LMM六種方法在高維復(fù)雜結(jié)構(gòu)遺傳數(shù)據(jù)中的遺傳預(yù)測表現(xiàn)，并將這些方法應(yīng)用到中國人群非小細(xì)胞肺癌GWAS數(shù)據(jù)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測研究。研究內(nèi)容包括模擬試驗(yàn)和實(shí)例分析兩個(gè)方面:
　　

4、1.基于1號(hào)染色體的模擬數(shù)據(jù):采用實(shí)例GWAS數(shù)據(jù)的1號(hào)染色體基因分型數(shù)據(jù)，通過設(shè)定不同的樣本量、遺傳度、風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)個(gè)數(shù)以及疾病患病率等參數(shù)，模擬產(chǎn)生所需的連續(xù)性表型和二分類表型，然后應(yīng)用六種方法進(jìn)行預(yù)測分析。
　　2.實(shí)例分析:利用中國漢族人群非小細(xì)胞肺癌GWAS數(shù)據(jù)，將南京研究數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，用于建立六種方法的預(yù)測模型，北京研究數(shù)據(jù)作為測試集，用以評價(jià)各方法的預(yù)測準(zhǔn)確度。
　　研究的主要結(jié)果:
　　1.模擬數(shù)據(jù)結(jié)果:

5、在絕大多數(shù)參數(shù)組合情況下，sGRS和sGRS-LMM的預(yù)測準(zhǔn)確度均優(yōu)于其它方法;樣本量、遺傳度、預(yù)設(shè)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)個(gè)數(shù)以及疾病患病率均是影響各方法預(yù)測準(zhǔn)確度的因素;連續(xù)性表型和二分類表型的結(jié)論基本相似。
　　2.實(shí)例分析結(jié)果: sGRS和sGRS-LMM的預(yù)測準(zhǔn)確度均優(yōu)于其它方法，而且sGRS-LMM預(yù)測準(zhǔn)確度最高，AUC值達(dá)到0.735，但與理論預(yù)測準(zhǔn)確度相比還有一定差距。
　　結(jié)論: 模擬試驗(yàn)和實(shí)例分析均表明sGRS和sGRS