復雜性狀遺傳風險預測的統(tǒng)計方法研究.pdf

1、這篇博士論文主要研究基于復雜性狀或疾病的，構建風險預測模型的統(tǒng)計遺傳學方法。隨著復雜疾病研究的不斷深入，研究者檢測并收集了大量與復雜疾病相關聯(lián)的遺傳變異(如單核苷酸多態(tài)性等)。而基于這些探測到的遺傳或環(huán)境風險因子而構建成的遺傳風險預測模型將推進醫(yī)學和臨床的發(fā)展。但是迄今為止，用現(xiàn)有方法構建的遺傳風險預測模型的精確度都不理想。而與此同時，全基因組關聯(lián)分析的發(fā)展也激發(fā)了研究者基于高維數(shù)據構建風險預測模型的興趣。本論文提出了同時適用于基于現(xiàn)有

2、的風險遺傳變異或環(huán)境因子的，以及基于全基因組高維序列數(shù)據的非參數(shù)風險預測模型。此外，該風險預測模型可以考慮到基因與基因，基因與環(huán)境之間的互作，從而進一步提高了風險預測的精確度。其中“前向ROC”方法主要適用于病例與對照的序列數(shù)據的分析需求，而CORC方法則適用于基于家系產生序列數(shù)據的遺傳風險預測。
　　 第一章引導和概述了復雜疾病研究的發(fā)展和現(xiàn)狀。特別闡述了用于檢測在疾病形成過程中具有重要作用的遺傳因子而展開的全基因組關聯(lián)分析的

3、發(fā)展。在此基礎上，本論文介紹了疾病遺傳風險預測的發(fā)展歷史，從最初的孟德爾性狀到如今的常見復雜疾病，分析了復雜性狀與孟德爾性狀在預測上存在的差異。最后，簡要闡述了ROC曲線的理論以及其在現(xiàn)代醫(yī)學診斷中所發(fā)揮的作用，其中最優(yōu)化ROC曲線的理論，構成了本論文中構建復雜疾病的風險預測模型的基礎和根基。
　　 第二章主要介紹了適用于病例與對照的高維序列數(shù)據的遺傳風險預測方法(前向ROC方法)。該方法基于最優(yōu)化的ROC曲線提出，采用向前選擇

4、法選取具有預測效應的遺傳或環(huán)境因子，通過最優(yōu)化ROC曲線下的AUC值進行篩選，最終構建出面向復雜性狀或疾病的風險預測模型。該方法不僅適用于基于現(xiàn)有因子的風險預測，也可用于基于全基因組的風險預測，并從大量的候選因子中篩選出有效的預測因子，并同時考慮基因與基因之間，基因與環(huán)境之間的互作，提高預測的精確度。通過仿真試驗比較了該方法與常用的幾種風險預測方法在不同疾病模型下的優(yōu)劣。同時，對風濕性關節(jié)炎進行了基于現(xiàn)有風險因子和基于全基因組的兩種風險

5、預測模型的構建，挖掘了HLA-DRB1和PTPN22在風濕性關節(jié)炎的風險預測中的重要位置。
　　 第三章主要介紹了適用于家系來源的序列數(shù)據的遺傳風險預測模型(CORC方法)。迄今為止，遺傳風險預測的方法，尤其是基于家系的風險預測模型的構建方法還相當?shù)挠邢?，因此在之前提出的基于病例與對照的風險預測方法(前向ROC方法)的基礎上，引入聚類的技術，同時考慮家系內部的個體相關性，構建出用于家系數(shù)據的復雜性狀或疾病的風險預測模型。該方法同

6、樣可以分析高維數(shù)據，并考慮基因與基因、基因與環(huán)境之間的互作，達到較好的精確度。通過仿真試驗，本研究比較了該方法與常用的幾種基于家系的風險預測方法在不同的家系結構和疾病模型下表現(xiàn)的優(yōu)劣。同時，以兒童品行障礙疾病(Conduct Disorders)的家系序列為實例，應用該新方法在家系數(shù)據上構建了遺傳風險預測的模型，其預測的精確度AUC值為0.6908。
　　 第四章總結和歸納了基于復雜疾病的風險預測模型的特征，并展望了其未來的應用