槲皮素改善阿霉素的心臟毒性及其分子作用機(jī)制研究.pdf

1、阿霉素（Doxorubicin，以下簡(jiǎn)稱DOX）屬蒽環(huán)類抗腫瘤藥，具有廣譜強(qiáng)效性，且臨床治療癌癥效果顯著。然而，該藥物對(duì)心臟的毒性作用一直是臨床上難以解決的問(wèn)題。體內(nèi)氧化壓力水平上升被認(rèn)為是DOX引起心臟毒性的最主要分子機(jī)制之一，氧化壓力主要來(lái)源于體內(nèi)積累的活性氧（ROS）、脂質(zhì)過(guò)氧化物等。另外，心肌細(xì)胞凋亡也被認(rèn)為DOX引起心臟毒性的一大誘因。氧化壓力和心肌細(xì)胞凋亡均可造成心肌膠原基質(zhì)異常，從而影響心臟功能。槲皮素（Quercetin

2、，以下簡(jiǎn)稱Qc）是一種黃酮類化合物，具有清除氧自由基、抗氧化、抗炎癥和抗癌的特性，因此認(rèn)為Qc極有可能成為DOX抗腫瘤治療方案中的心臟保護(hù)藥物，可以為臨床上緩解DOX導(dǎo)致的心臟毒性提供一種新的解決思路。本課題旨在探究Qc能否改善DOX引起的心臟毒性及其分子作用機(jī)制。
　　基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）是一種鋅離子依賴型的內(nèi)肽酶組成的酶家族，可特異性的降解心肌細(xì)胞外基質(zhì)（Extrace

3、llular matrix，ECM），在心肌重塑中起重要作用。其中，明膠酶（MMP-2，MMP-9）在心肌重塑中扮演了重要角色，其表達(dá)與心肌梗死、心衰、炎癥導(dǎo)致的心臟功能失調(diào)等心臟疾病相關(guān)。本課題根據(jù) DOX與 Qc聯(lián)合使用時(shí)調(diào)控明膠酶表達(dá)及其活性的研究現(xiàn)狀立題，用H9c2大鼠心肌細(xì)胞和斑馬魚作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，分別從體外和體內(nèi)水平探究Qc與DOX聯(lián)合使用對(duì)心臟毒性的影響以及MMP-2和MMP-9等基因的改變，旨在探究改善DOX心臟毒性的方法

4、和分子作用機(jī)制。
　　通過(guò)心室縮短分?jǐn)?shù)（Fraction of Shorting, FS）的測(cè)定、斑馬魚全身原位雜交、以及Real-timePCR檢測(cè)MMP-2和MMP-9基因的表達(dá)等實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Qc能夠緩解DOX導(dǎo)致的H9c2心肌細(xì)胞的毒性，也能夠改善DOX引起的斑馬魚心臟毒性，并且對(duì)斑馬魚因DOX導(dǎo)致的心臟發(fā)育異常有良好的恢復(fù)作用。同時(shí)，還在H9c2心肌細(xì)胞和斑馬魚中都發(fā)現(xiàn)，Qc能夠抑制DOX引起的MMP-9基因表達(dá)的上調(diào)。因此