兩面針鎮(zhèn)痛緩釋片的研究.pdf

1、目的：研發(fā)一種在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，療效顯著、安全可靠、工藝劑型先進(jìn)、質(zhì)量全面控制、延長患者的服藥周期、減少服藥次數(shù)、提高病人順應(yīng)性的中藥新藥制劑。通過正交試驗設(shè)計方法優(yōu)化兩面針鎮(zhèn)痛緩釋片的提取工藝，對兩面針中氯化兩面針堿小腸吸收進(jìn)行了評價，采用HPMC(K4M)作為基本骨架材料，加入微晶纖維素、乳糖，制備了日服兩次，一次一片的兩面針鎮(zhèn)痛緩釋片。制定了兩面針提取物和兩面針鎮(zhèn)痛緩釋片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行了初步穩(wěn)定性研究，為其質(zhì)量控制提供依據(jù)

2、。
　　 材料與方法：
　　 1.材料：兩面針：為蕓香科花椒屬植物兩面針Zanthoxylumnitidum(Roxb.)DC.的干燥根，購于安國藥材有限公司。氯化兩面針堿對照品購于中國藥品生物制品檢定所，批號：848-9901。
　　 2.方法：(1)采用L9(34)正交試驗設(shè)計優(yōu)化提取工藝。以綜合評分法來確定評價標(biāo)準(zhǔn)，采用直觀分析和方差分析的方法，對正交試驗結(jié)果進(jìn)行分析。(2)采用單因素考察法，優(yōu)化大孔吸附樹

3、脂純化兩面針總生物堿的重要參數(shù)，采用正交試驗設(shè)計法，優(yōu)化純化條件，采用直觀分析和方差分析的方法，對正交試驗結(jié)果進(jìn)行分析。(3)采用HPLC法測定氯化兩面針堿，紫外分光光度法測定酚紅含量，用酚紅來標(biāo)定在體循環(huán)液的體積，計算大鼠在體循環(huán)液中氯化兩面針堿的含量。(4)采用L9(34)正交試驗設(shè)計進(jìn)行處方優(yōu)化。以綜合評分法確定評價標(biāo)準(zhǔn)，采用直觀分析和方差分析的方法，對正交試驗結(jié)果進(jìn)行分析。(5)采用加速試驗法和長期試驗法，對兩面針鎮(zhèn)痛緩釋片進(jìn)行

4、初步穩(wěn)定性研究。(6)醋酸扭體法，對兩面針提取物和兩面針鎮(zhèn)痛片的鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行分析。
　　 結(jié)果：
　　 1.建立HPLC法測定兩面針中氯化兩面針堿的含量測定方法，單因素考察了提取時間、提取次數(shù)、提取溶劑、乙醇濃度及加酸對氯化兩面針堿提取率的影響等提取條件，采用四因素三水平正交設(shè)計方法優(yōu)化提取條件，確定最佳的提取工藝。
　　 2.建立兩面針中總生物堿的紫外分光光度法的含量測定方法，通過比較不同型號的樹脂對兩面針總生

5、物堿的靜態(tài)吸附.洗脫率，篩選出適合的樹脂；通過考察樹脂的動態(tài)吸附量、泄漏曲線、洗脫曲線等，確定出兩面針總生物堿的最佳純化工藝。
　　 3.建立了氯化兩面針堿的HPLC檢測方法及酚紅的小腸吸收紫外測定方法，對不同濃度的提取物在大鼠小腸段的吸收情況進(jìn)行了考察，確定藥物在體吸收方式，為被動擴(kuò)散，為制備緩釋制劑提供科學(xué)依據(jù)。
　　 4.在單因素考察的基礎(chǔ)上，確定潤濕劑及顆粒干燥溫度。建立體外釋放度測定方法，選擇釋放介質(zhì)，試驗方法

6、和試驗轉(zhuǎn)數(shù)，對不同規(guī)格的HPMC，HPMC的用量，填充劑的種類，潤濕劑的用量，制片壓力等條件進(jìn)行考察，確定主要影響因素，并通過正交試驗設(shè)計優(yōu)化處方組成，對制劑工藝進(jìn)行考察，確定最佳成型工藝。
　　 5.對兩面針鎮(zhèn)痛緩釋片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究，建立兩面針提取物的制備方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建立了兩面針鎮(zhèn)痛緩釋片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
　　 6.考察了兩面針鎮(zhèn)痛緩釋片的初步穩(wěn)定性，采用常溫留樣觀察法和加速試驗法，在1個月，2個月，3個月，6個月取

7、樣，觀察外觀，檢查釋放度，測定重量差異及含量，為兩面針鎮(zhèn)痛緩釋片的包裝材料選擇提供了科學(xué)依據(jù)。
　　 7.通過醋酸扭體試驗，對比了兩面針提取物與兩面針鎮(zhèn)痛片的鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，且隨著劑量的增加鎮(zhèn)痛作用增強。
　　 結(jié)論：
　　 1.確定本次試驗的最佳提取工藝是：乙醇濃度為80％(加入0.1mol/L的鹽酸溶液調(diào)pH值至3)，加醇量為8、6倍，提取兩次，第一次提取2h，第二次提取1.5h。優(yōu)選得到的工藝穩(wěn)

8、定可行，為兩面針鎮(zhèn)痛緩釋片的制備提供可靠依據(jù)。
　　 2.通過對九種不同型號的大孔吸附樹脂進(jìn)行篩選，確定HPD100型大孔吸附樹脂對兩面針生物堿類成分純化效果最好，對兩面針總生物堿的動態(tài)吸附量可達(dá)44.8mg/g；5BV的80％乙醇可將吸附在樹脂上的生物堿洗脫下來，純化物中總生物堿的純度可達(dá)39％。
　　 3.藥物在小鼠體內(nèi)的吸收情況與藥物濃度相關(guān)性不大，由實驗結(jié)果可知，低、中、高濃度的藥物吸收百分率無顯著差別，藥物在大

9、鼠體內(nèi)的吸收是被動擴(kuò)散，實驗結(jié)果表明，大鼠小腸對氯化兩面針堿的吸收情況良好，這一結(jié)果對藥物劑型開發(fā)為緩釋制劑提供了依據(jù)。
　　 4.采用L9(34)正交試驗設(shè)計進(jìn)行處方優(yōu)化。以綜合評分法來確定評價標(biāo)準(zhǔn)，采用直觀分析和方差分析的方法，對正交試驗結(jié)果進(jìn)行分析，確定了最佳處方。并對制劑制備工藝進(jìn)行考察，最終確定了兩面針鎮(zhèn)痛緩釋片的成型工藝，制備了日服兩次，一日一次的兩面針鎮(zhèn)痛緩釋片。確定兩面針鎮(zhèn)痛緩釋片體外釋放度在2h、6h、12h分

10、別為20％～30％、50％～70％、90％以上。釋藥行為良好，基本達(dá)到釋藥完全。
　　 5.本文只對三批樣品進(jìn)行了含量測定，取三批樣品含量平均值下浮20％作為最低限量，對于確定藥物含量，三批樣品較少，且未做中試放大，只是對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)做了初步的研究。
　　 6.本品在加速試驗和常溫條件下，外觀性狀、重量差異、含量指標(biāo)及釋放度無明顯變化，表明本品基本穩(wěn)定，在選擇包裝時，選擇避免吸潮的材料且要密封保存。
　　 7.扭體法