氟尿嘧啶明膠-PLGA微球復(fù)合凝膠劑的制備及評(píng)價(jià).pdf

1、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-Fu)于1957年由Duschinsky等人合成，是嘧啶類抗代謝藥物。5-Fu臨床上廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤如結(jié)腸癌，乳腺癌和皮膚癌等的治療，尤其在胃腸道腫瘤的腹腔化療中有較好的療效，作為一線用藥被廣泛使用，給藥劑型為無菌凍干粉末。但研究顯示大劑量5-FU腹腔化療后，腹腔內(nèi)5-FU的半衰期在3.8 h左右。本課題先制備氟尿嘧啶微球，將明膠材料與PLGA結(jié)合，提高氟尿嘧啶的包封率，也進(jìn)一步使單一P

2、LGA微球存在的突釋作用大大降低。在此基礎(chǔ)上，以殼聚糖和聚乙烯醇(PVA)為材料，采用冷凍．解凍循環(huán)法制備殼聚糖/PVA凝膠，作為復(fù)合微球的載體，有望用于胃腸道癌術(shù)后腹腔化療。 本文的工作主要包括以下三個(gè)部分： 第一部分氟尿嘧啶聚乳酸．羥乙酸微球(PLGA)的制備以聚乳酸一羥乙酸微球(PLGA)為材料，采用W/O/O復(fù)乳溶劑揮發(fā)法制備氟尿嘧啶PLGA微球，考察制劑因素如：內(nèi)油相中乙腈/二氯甲烷的體積比、初始載藥量、聚合物

3、濃度、乳化劑、超聲乳化功率、溶劑揮發(fā)溫度等因素對(duì)微球包封率的影響。在單因素考察的基礎(chǔ)上，選取聚合物濃度，初始載藥量，司盤80濃度三個(gè)因素進(jìn)行正交設(shè)計(jì)。 試驗(yàn)結(jié)果表明，乙腈/二氯甲烷比例為4：1時(shí)能形成透明穩(wěn)定的W/O初乳。聚合物濃度提高使內(nèi)油相黏度增加，從而能提高包封率，且微球平均粒徑增大。制備溫度過低，微球突釋增大，溫度過高，則包封率下降。正交設(shè)計(jì)最佳處方為氟尿嘧啶濃度為25mg/mL、司盤80濃度為2％，PLGA濃度為3％。

4、按此處方制備的微球外觀圓整，包封率(68.89±1.82)％平均粒徑為18.67um，載藥量為2.55％。微球在24h的突釋藥量為51.21％，40d的累積釋放量為70.24％。 在優(yōu)化處方條件下制備了乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的摩爾比分別為90/10、80/20、70/30的PLGA微球，在優(yōu)化處方條件下制備了乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的摩爾比分別為90/10、80/20、70/30的PLGA微球，體外釋放表明，5-Fu的

5、突釋量和累積釋放量均隨GA比例的上升而增加，PLGA(90/10)、PLGA(80/20)、PLGA(70/30)的突釋量分別為17.28％，21.70％，37.71％，15 w的累積釋放量分別為27.48％，36.51％，47.46％。PLGA微球中5-Fu的釋放存在不完全釋放現(xiàn)象。 第二部分明膠-PLGA復(fù)合微球的制備,采用乳化．化學(xué)交聯(lián)法制備了氟尿嘧啶明膠微球，在前人文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上，著重考察了脫水方式，明膠濃度，氟尿嘧啶

6、投藥量等因素對(duì)包封率的影響。試驗(yàn)結(jié)果表明，不用異丙醇改用真空干燥的方式，可以提高藥物包封率。明膠濃度高于20％，所得的微球粘連嚴(yán)重。藥物的包封率隨投入量的增加而下降。 以聚乳酸一羥乙酸微球(PIGA70：30)為材料，采用O/O溶劑揮發(fā)法制備了明膠-PLGA復(fù)合微球，對(duì)PLGA/明膠比例，不同載藥量的明膠微球制備的復(fù)合微球的包封率和釋放進(jìn)行了考察。提高PLGA/明膠比例，復(fù)合微球平均粒徑增大，對(duì)包封率影響不大。復(fù)合微球的突釋量隨

7、PLGA/明膠微球比例增大而降低，隨明膠微球的載藥量增加而增加。體外長期釋放表明，復(fù)合微球在體外具有緩釋控釋作用。對(duì)緩釋期釋放數(shù)據(jù)采用釋放模型擬合，載藥量低(3％)的明膠微球制得的復(fù)合微球釋放曲線符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程，載藥量高(7％)的明膠微球制得的復(fù)合微球緩釋期釋放呈現(xiàn)兩相，前期釋放緩慢，用Higuchi方程擬合效果較好，釋放后期因PLGA的溶蝕使明膠微球暴露在釋放介質(zhì)中，藥物隨明膠溶脹而快速釋放。對(duì)不同PLGA/明膠微球比例的復(fù)合微球

8、的釋放研究表明，通過改變PLGA明膠微球比例，間接地調(diào)節(jié)明膠微球擴(kuò)散出微球的時(shí)間，可達(dá)到控釋的效果。 第三部分殼聚糖，聚乙烯醇(PVA)凝膠的制備及性質(zhì) 采用冷凍．解凍循環(huán)法制備殼聚糖/聚乙烯醇比例為10/90，20/80，30/70和40/60的空白凝膠，考察其在水和。PBS中的溶脹率和溶解率，溶脹動(dòng)力學(xué)及內(nèi)部結(jié)構(gòu)，結(jié)果表明，殼聚糖含量對(duì)凝膠在PBS中的溶脹率影響不大，而對(duì)其在水中的溶脹率有較大的影響。殼聚糖/聚乙烯醇

9、凝膠在水中的溶脹率高于在PBS中的溶脹率。再溶脹動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，隨著殼聚糖含量的增加，PVA結(jié)晶度降低，達(dá)到平衡溶脹所需的時(shí)間愈短。凍干后的殼聚糖/PVA凝膠掃描電鏡揭示殼聚糖含量為10％時(shí)，PVA的三維凝膠網(wǎng)絡(luò)未被破壞橫截面可見規(guī)則孔狀結(jié)構(gòu)。殼聚糖含量為20％時(shí)，形成比較致密無孔結(jié)構(gòu)。當(dāng)殼聚糖比例增至40％時(shí)，形成比較疏松多孔的褶皺結(jié)構(gòu)。 氟尿嘧啶在殼聚糖/PVA(10/90，20/80)中的釋放表明，初始載藥量越大，釋放愈快