Ⅱ期胃癌患者預(yù)后影響因素研究及基于支持向量機(jī)原理構(gòu)建預(yù)后分類模型.pdf

1、第1章154例Ⅱ期胃癌患者預(yù)后相關(guān)臨床及分子生物學(xué)指標(biāo)分析
　　 [背景&目的]胃癌是最常見的消化道腫瘤之一，我國是胃癌高發(fā)國家。手術(shù)切除是胃癌患者獲得治愈的最主要方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，導(dǎo)致胃癌總體治療效果差，5年生存率低。術(shù)后輔助治療能為胃癌患者帶來多大獲益說法不一，普遍認(rèn)為進(jìn)展期胃癌術(shù)后應(yīng)接受輔助化療，但仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，因此對胃癌患者根治術(shù)后進(jìn)行預(yù)后評價、分類從而指導(dǎo)進(jìn)一步的個體化治療就更加重要。關(guān)于胃癌預(yù)后相關(guān)臨

2、床或分子生物學(xué)因素的研究眾多，但除了經(jīng)典的TNM分期被列入預(yù)后分類標(biāo)準(zhǔn)外，其余指標(biāo)的預(yù)測價值均尚未認(rèn)可。Ⅱ期胃癌在整體患者中約占20％，5年生存率在40％～71％之間，此類患者通過根治性手術(shù)和適當(dāng)?shù)男g(shù)后治療有很大幾率可獲得完全治愈，但不能忽視仍有相當(dāng)一部分人會早期死于腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。本研究旨在通過分析此類患者的臨床特征和分子生物學(xué)信息，尋找預(yù)后高危因素，從而為Ⅱ期胃癌患者預(yù)后分類及進(jìn)一步治療提供參考依據(jù)。
　　 [方法]

3、>　　 選取1996年5月至2005年2月間在中山大學(xué)腫瘤防治中心確診為Ⅱ期胃癌的154名患者，均接受了根治性手術(shù)，術(shù)后有完整隨訪資料，隨訪截止時間為2010年1月30日。收集其臨床資料及術(shù)后石蠟標(biāo)本。運用組織芯片法將患者腫瘤標(biāo)本制作成芯片，通過免疫組化法檢測38種與腫瘤生長轉(zhuǎn)移各方面調(diào)控密切相關(guān)的分子指標(biāo)在腫瘤組織中的表達(dá)情況，并結(jié)合患者臨床信息分析Ⅱ期胃癌患者預(yù)后高危因素。
　　 [結(jié)果]
　　 全組患者154人，

4、中位生存期65個月，累計1、3、5年生存率分別為85％、77％和68％。對全組病人性別、年齡、TNM分期、手術(shù)方式、淋巴結(jié)檢出個數(shù)、腫瘤大小、術(shù)后有無輔助化療等共20個臨床特征進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)接受了D2淋巴結(jié)清掃術(shù)式的患者5年生存率為74.8％，明顯高于未接受D2清掃的51.2％(p=0.004)、術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤組織與周圍組織有粘連者5年生存率較差(42.1％vs71.6％，p=0.004)、術(shù)后接受了輔助化療的患者預(yù)后較未接受化療的

5、患者好，5年生存率分別為75.7％和61.2％(p=0.037)，輔助化療療程對患者5年生存有明顯影響(p=0.001)，化療不足3程為預(yù)后不良因素。其中腫瘤與周圍組織關(guān)系與輔助化療療程為獨立預(yù)后因素。對38種分子指標(biāo)進(jìn)行免疫組化評分，應(yīng)用受試者工作特征曲線(receiveroperatorcharacteristiccurve，ROC曲線)界定免疫組化界限值，以此將各分子指標(biāo)在腫瘤組織的表達(dá)劃分為高表達(dá)和低表達(dá)。單因素分析可見bFGF

6、，CD44v6，Cmyc，Ki67，Nm23，P16，P21wafl，SURVIVIN，TIMP1，TIMP2和VEGF與預(yù)后相關(guān)，代入COX比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素分析，CD44v6，P21wafl與SURVIVIN這3個指標(biāo)為獨立預(yù)后因素，CD44v6高表達(dá)，P21wafl低表達(dá)及SURVIVIN高表達(dá)者預(yù)后不良。
　　 [結(jié)論]
　　 本中心Ⅱ期胃癌患者術(shù)后5年生存率為68％。單因素分析顯示患者未行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)、

7、腫瘤與周圍組織粘連、術(shù)后未行輔助化療或輔助化療不足2程這4個臨床特征以及bFGF,CD44v6，Cmyc，Ki67，Nm23，P16，P21waf1，SURVIVIN，TIMP1，TIMP2和VEGF11個分子指標(biāo)為Ⅱ期胃癌預(yù)后相關(guān)因素。多因素分析，腫瘤與周圍組織粘連、輔助化療療程不足3程、CD44v6高表達(dá)、P21wafl低表達(dá)和SURVIVIN高表達(dá)患者術(shù)后5年生存率較差，為獨立預(yù)后因素。
　　 第2章基于支持向量機(jī)原理構(gòu)建

8、Ⅱ期胃癌患者預(yù)后分類模型
　　 [背景&目的]
　　 隨著基因及分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，涉及調(diào)控腫瘤形成、生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因及表達(dá)產(chǎn)物逐漸被發(fā)現(xiàn)并用于腫瘤的診斷、預(yù)后預(yù)測和治療評價。腫瘤的發(fā)生是多基因、多步驟、多階段的復(fù)雜的演變過程，單獨的指標(biāo)不足以反映腫瘤的特質(zhì)，只有聯(lián)合檢測多因素分析才能較好的實現(xiàn)對腫瘤生物學(xué)行為的分析和分類。但是，醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的繁復(fù)、不完整和具有時間性等特點令傳統(tǒng)的統(tǒng)計學(xué)方法不能很好的解決這類

9、非線性問題。因此，要實現(xiàn)對腫瘤患者的預(yù)后分類就需要一個能解決上述問題的數(shù)學(xué)模型。數(shù)據(jù)挖掘(DataMining，DM)又稱數(shù)據(jù)庫中的知識發(fā)現(xiàn)(KnowledgeDiscoverinDatabase，KDD)，是目前人工智能和數(shù)據(jù)庫領(lǐng)域研究的熱點問題，即從數(shù)據(jù)庫的大量數(shù)據(jù)中揭示出隱含的、先前未知的并有潛在價值的信息的過程。支持向量機(jī)是數(shù)據(jù)挖掘中的一種新方法，能夠?qū)⑾蛄坑成涞揭粋€更高維的空間里，使這些非線性特征線性可分，在這個空間里建立有一

10、個最優(yōu)分類面，從而較好的解決了應(yīng)用聯(lián)合指標(biāo)對腫瘤患者預(yù)后分類的問題。本研究將運用支持向量機(jī)原理，基于臨床、分子生物學(xué)信息平臺，構(gòu)建Ⅱ期胃癌患者的預(yù)后分類模型，從而更進(jìn)一步的指導(dǎo)胃癌的個體化治療。
　　 [方法]
　　 應(yīng)用中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院的SGIOnyx3900和SGIOrign3900兩組高性能計算服務(wù)器，輸入本研究中患者的20個臨床特征及38種分子指標(biāo)數(shù)據(jù)，隨機(jī)抽取103例患者作為訓(xùn)練集，利用Metla6

11、.5軟件編程，代入支持向量機(jī)訓(xùn)練出Ⅱ期胃癌患者5年生存預(yù)測模型，并用此模型對剩余的51例患者(預(yù)測集)進(jìn)行生存預(yù)測。
　　 [結(jié)果]
　　 初步建立的Ⅱ期胃癌預(yù)后模型中包括6個臨床特征：腫瘤與周圍組織粘連，大體分型，組織學(xué)類型，化療方案，化療療程，術(shù)前PLT以及18個分子指標(biāo)：MMP7，MMP2，CA199，P16，Nm23，PTEN，TIMP1，TIMP2，P21wafl，CyclinE，SMAD4，MUC2，HER2

12、，CK20，P27，c-met，Ki67，MGMT。將驗證組51例病人代入此模型進(jìn)行預(yù)測，分為高風(fēng)險組16例vs.低風(fēng)險組35例，高風(fēng)險組1、3、5年總的累計生存率分別是44％、12％和12％，低風(fēng)險組1、3、5年總的累計生存率分別是86％、80％和77％。敏感度為63.6％，特異度為93.1％，陽性預(yù)測價值為87.5％，陰性預(yù)測價值為77.1％，總的正確率為80.4％。
　　 [結(jié)論]
　　 數(shù)據(jù)挖掘中支持向量機(jī)原理，