遺忘型輕度認知障礙患者多模態(tài)磁共振成像研究.pdf

1、研究背景：
　　 輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)是正常老化和老年期癡呆的過渡階段?？v向研究表明,MCI人群每年約10％-15％轉化為阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD),是正常老齡的十倍(1％-2％)。MCI分為遺忘型(amnestic mild cognitiveimpairment,aMCI)和非遺忘型,其中aMCI以記憶損害為主,其他認知功能保持相對完整,主

2、要進展為AD。目前AD病因不明、發(fā)病機制不清,尚無任何根治措施,因此早期診斷并及時干預是延緩AD進展的關鍵舉措。我國60歲以上人群 AD患病率約為5％,AD已成為備受關注的嚴重公共衛(wèi)生問題。而功能磁共振成像(functionalmagnetic resonance imaging,fMRI)可以直接對人腦進行反復的非侵入性觀察,同時具有無創(chuàng)傷、時間／空間分辨率高、成像快速、成本相對較低等優(yōu)點,已成為探討神經精神疾病發(fā)病機制的核心工具之一

3、。既往研究主要集中在橫斷面探討,并且所用模態(tài)單一,信息量提供有限,不能同時探察受試者腦灰質／白質結構和任務／靜息功能動態(tài)的損害模式。而利用多模態(tài)fMRI技術在aMCI患者中縱向探尋aMCI病情進展和轉化為AD的神經影像特征,可提供更加全面的信息。因此,尋找并確定AD發(fā)病高風險人群aMCI患者的神經生物標記,尤其是利用多模態(tài)MRI技術在臨床同質性高的aMCI患者中縱向探尋高特異性、高敏感性的客觀神經影像學特征已成為近年神經科學和“癡呆”領

4、域的研究熱點。重要的是,隨訪分析aMCI患者認知功能障礙與神經影像特征改變的相關性,繪制aMCI轉化AD的神經網絡演變模式,可更準確地揭示AD發(fā)生相關的復雜神經網絡的生物學意義,對AD早期診斷意義重大,并為探討以記憶障礙為主的神經認知障礙的發(fā)生機制提供新的思路和證據。
　　 在本研究中,我們選擇臨床同質性高的aMCI患者和年齡、性別和文化程度相匹配的正常老年人為受試對象,采用全面的神經認知量表評估其神經認知功能。繼而,利用多模態(tài)

5、MRI(三維結構成像、彌散張量成像、任務狀態(tài)功能成像和靜息狀態(tài)功能成像)隨訪研究。(1)基線期:首先探討海馬結構和任務狀態(tài)下海馬功能,較細致地探討aMCI患者海馬結構與功能的損害模式。其次,從白質纖維束完整性研究aMCI患者白質損害情況；進一步從白質損害與海馬萎縮關系的角度,探討白質異常的可能機制。最后,鑒于既往AD靜息態(tài)fMRI研究產生了豐富的、有價值的發(fā)現(xiàn),而aMCI階段的研究證據相對缺乏,于是從默認網絡的角度探討aMCI的靜息功能

6、損害模式。(2)隨訪期:以基線期研究以及以往AD研究的發(fā)現(xiàn)作為基礎,并結合本研究中aMCI本身認知損害特點,檢測腦結構隨訪改變情況,重點關注全腦網絡、小腦網絡、自我指示網絡(self-referencial network,SRN)、海馬亞區(qū)網絡以及默認網絡(default mode network,DMN),結合實驗狀態(tài)、隨訪時限,從不同層面和角度探討aMCI患者靜息狀態(tài)下腦網絡的進展性損害模式。
　　 第一部分:基線期aMC

7、I認知功能評估及多模態(tài)fMRI掃描
　　 第一章基線期aMCI臨床評估及多模態(tài)fMRI掃描策略
　　 本論文基線研究首先采用三階段臨床篩查與評估方法在1480名老人中確診了115例aMCI患者和126例相匹配的正常老人,進而完成48例aMCI患者和36例嚴格匹配的正常老人多模態(tài)fMRI掃描(影像掃描時間:2006年8月至2008年2月)。總體介紹基線期aMCI患者與正常對照組知情同意情況、aMCI組與正常對照組入組／排除

8、標準、臨床入組概況、神經心理評估測試、建立情節(jié)記憶任務刺激模式、多模態(tài)fMRI掃描程序及參數等基本情況。
　　 第二章基線期aMCI患者海馬結構及其功能網絡損害模式
　　 目的：探討aMCI患者海馬結構及功能網絡損害模式。
　　 方法：(1)通過手工勾畫海馬結構,比較aMCI患者與正常對照組海馬體積差異(實驗一)；(2)通過情節(jié)記憶任務狀態(tài)下海馬功能連接分析,檢測aMCI海馬情節(jié)記憶網絡與對照組差異(實驗二)。<

9、br>　　 結果：(1)基線期aMCI患者的海馬體積顯著小于正常對照組,進一步分析顯示aMCI組女性患者的海馬體積萎縮率為18％,男性患者為24％。(2)執(zhí)行情節(jié)記憶任務時,aMCI患者僅出現(xiàn)海馬與局部前額葉、顳葉、頂葉以及小腦功能連接降低的趨勢;同時,aMCI患者比對照組在上述皮層中出現(xiàn)更加廣泛的功能連接顯著增強的區(qū)域,并且增強的功能連接主要與反映情節(jié)記憶功能的神經心理學量表得分相關。
　　 結論：aMCI患者存在海馬結構損

10、害；aMCI患者存在海馬功能損害,但早期可出現(xiàn)功能代償現(xiàn)象。aMCI患者海馬損害模式可進一步闡明aMCI的認知網絡及其變化規(guī)律,可作為對AD譜系疾病診斷和篩查的早期影像學預警標志。
　　 第三章基線期aMCI患者腦白質損害模式
　　 目的：從白質纖維束完整性角度探討aMCI患者白質結構損害模式。
　　 方法：(1)檢測下額枕葉束(分別在左／右側額葉、額顳交界區(qū)、顳葉)、胼胝體(分別在胼胝體膝部和壓部)、扣帶束(分

11、別在左／右側扣帶中部和扣帶后部)以及上縱束(左／右側上縱束Ⅱ段)等感興趣區(qū)域(region of interest,ROI)的部分各向異性(fractionalanisotropy,FA)值,計算出每個纖維束ROIs的平均FA值,對比分析aMCI患者與對照組長聯(lián)合纖維束完整性的差異(實驗一)；(2)另外,以海馬體積指數作為協(xié)變量去除其對白質損害的影響,最后采用多種反映白質完整性指標,如FA、相對各向異性(relative anisotr

12、opy,RA)和體積比(Volume Ratio,VR)分析aMCI患者全腦白質損害程度(實驗二)。
　　 結果：(1)aMCI組與正常對照組相比,下額枕葉束胼胝體膝部、扣帶束和上縱束完整性受損,進一步相關分析發(fā)現(xiàn)aMCI組右上縱束的FA值與連線測試成績負相關,右扣帶束后部的FA值與MMSE評分正相關；(2)去除海馬萎縮效應后,三種白質完整性指標(FA、RA和VR)均提示aMCI患者出現(xiàn)廣泛白質損害,并主要集中在右側顳上回、右側

13、顳中回、右側楔前葉、右側內囊和右側扣帶回。
　　 結論：aMCI患者存在與AD患者相似的廣泛纖維束完整性損害,且損害的程度與其認知功能狀態(tài)相關；進一步發(fā)現(xiàn)aMCI存在海馬結構萎縮遠隔區(qū)域的白質異常,而這種異常則可能是多種機制異常的綜合結果。
　　 第四章基線期aMCI患者靜息網絡損害模式
　　 目的：從不同層面和角度探討aMCI患者的靜息網絡-默認網絡(default mode network,DMN)的損害模式

14、。
　　 方法：以局部一致性方法(實驗一)和基于種子點的逐體素功能連接方法(實驗二)分析比較aMCI患者和正常對照組DMN網絡水平差異；另外,分析不同狀態(tài)下DMN演變:采用基于種子點功能連接的方法分析aMCI患者的DMN在情節(jié)記憶任務狀態(tài)與靜息狀態(tài)下的演變規(guī)律(實驗三)。
　　 結果：(1)與對照組比較,aMCI患者出現(xiàn)扣帶回后部的局部活性以及與其他腦區(qū)的功能連接損害；(2)不同狀態(tài)下DMN演變:與對照組比較,aMCI患

15、者的DMN從靜息狀態(tài)到任務狀態(tài)過程中減弱更加明顯,并且減弱的程度與其認知功能損害程度相關。另外,在任務狀態(tài)轉變靜息狀態(tài)過程中,aMCI患者動員了更多腦網絡資源。
　　 結論：aMCI患者的DMN在其局部活性、整體網絡以及不同狀態(tài)的轉變過程中均出現(xiàn)異常。這些發(fā)現(xiàn)提示DMN可能是觀察aMCI發(fā)展的重要影像學指標。
　　 第二部分:隨訪期aMCI認知功能評估及多模態(tài)fMRI掃描
　　 第一章隨訪期aMCI臨床評估及多模

16、態(tài)fMRI掃描策略
　　 經過平均20月(范圍15.30月)隨訪研究,在完成臨床隨訪的基礎上,26名aMCI穩(wěn)定者(臨床診斷仍為aMCI階段)與18名正常對照者完成了多模態(tài)fMRI隨訪有效數據采集(影像掃描時間:2009年2月至2009年6月)；另外,臨床隨訪評估發(fā)現(xiàn)基線期48例患者中有6例aMCI轉化為AD(這部分受試者由于無法配合或放棄,未完成隨訪影像掃描,僅有基線影像數據)。總體介紹隨訪期aMCI患者與正常對照組入組概況、

17、神經心理評估測試、多模態(tài)fMRI掃描程序及參數等基本情況。
　　 第二章隨訪期aMCI患者海馬結構與腦白質損害模式
　　 在結構學影像中,我們同樣進行與基線期相同的海馬結構和白質完整性的數據分析。但是短期隨訪(平均20月,范圍15-30月)后,患者自身以及與正常對照組相比,隨訪前后海馬體積、全腦白質完整性的差異未具有統(tǒng)計學意義。本章簡單分析可能的原因,并初步得出結論:暫時處于認知穩(wěn)定的aMCI患者,短期內其腦結構損害進展

18、相對緩慢。
　　 第三章隨訪期aMCI患者靜息網絡損害模式
　　 目的：從不同層面和角度進一步探討aMCI患者的靜息網絡進展性損害模式。
　　 方法：(1)全腦網絡:將全腦分為116個腦區(qū)并檢測其功能連接,隨訪觀察aMCI患者全腦網絡的演變規(guī)律(實驗一)；(2)小腦網絡:采用低頻振蕩幅度方法檢測小腦局部的“激活”并采用功能連接方法探討aMCI患者小腦網絡損害模式(實驗二)；(3)SRN:采用獨立成分分析方法提取各

19、受試者SRN,分析兩組人群SRN的差異；并通過相關分析檢測aMCI患者SRN與其他靜息網絡連接損害情況(實驗三)；(4)海馬亞區(qū)網絡:通過縱向隨訪靜息態(tài)海馬亞區(qū)功能連接演變分析,研究靜息狀態(tài)下aMCI海馬亞區(qū)功能網絡與對照組差異(實驗四)；(5)DMN:采用獨立成分分析方法隨訪分析DMN的演變情況(實驗五)。同時,為了避免循環(huán)分析效應,由上述分析獲得的進展性損害功能指標再結合獨立的基線aMCI穩(wěn)定組(n=12)、aMCI轉化AD組(n=

20、6)及正常組(n=12),進一步分析其有效識別aMCI患者和監(jiān)控病情進展的價值(實驗四、五)。
　　 結果：(1)全腦整體網絡:aMCI患者的全腦網絡主要表現(xiàn)為負性功能連接進展性降低,尤其是出現(xiàn)顯著地大量額葉與其他區(qū)域的功能連接異常。(2)小腦網絡隨訪:aMCI患者在基線狀態(tài)小腦后葉(cerebellum_9)僅出現(xiàn)局部“激活”增強,隨訪后小腦后葉仍有局部增強(cerebellum_9)但伴有“激活”減弱區(qū)域(cerebellu

21、m crus_2)；然而,aMCI患者在隨訪過程中小腦后葉(cerebellum_9)與顳葉、頂葉和額葉網絡的功能連接呈持續(xù)性降低。(3)SRN隨訪:aMCI患者在隨訪前后出現(xiàn)持續(xù)性損害的區(qū)域為前額葉腹內側、前額葉眶內側和直回；并且發(fā)現(xiàn)aMCI患者SRN與默認網絡的功能連接逐漸降低。(4)海馬亞區(qū)網絡隨訪:aMCI患者海馬各亞區(qū)網絡出現(xiàn)相似的進展性損害,廣泛出現(xiàn)在皮層下區(qū)域、顳葉、頂葉及小腦,其共同部分主要位于左腦島、雙側額葉內側／輔助

22、運動區(qū)／中央旁小葉以及左扣帶回后部。進一步分析顯示這些區(qū)域可作為組間識別的有效指標:從正常組有效識別出aMCI轉化AD組(敏感性是83.3％、特異性是91.7％)；從aMCI穩(wěn)定組有效識別出aMCI轉化AD組(敏感性是83.3％、特異性是83.3％)；(5)DMN隨訪:與對照組比較,aMCI患者呈進行性損害加重的腦區(qū)有雙側扣帶回后部／楔前葉(損害程度最為顯著)、右側額上／中回、左側海馬旁回、右側丘腦、左側顳上／中回和雙側頂下小葉；并且效

23、應大小分析顯示扣帶回后部／楔前葉組間功能變化可有效識別aMCI穩(wěn)定組與正常組(1.34)、aMCI轉化AD組與正常組(2.16)及aMCI穩(wěn)定組與aMCI轉化AD組(0.96)。
　　 結論：首先,全腦整體網絡分析提示額葉的功能連接持續(xù)性降低可能是aMCI轉化AD的神經影像特征；其次,aMCI患者小腦網絡中小腦后葉局部活性在隨訪前后相對保持穩(wěn)定,而小腦后葉的功能連接呈持續(xù)性損害,提示該指標對病情監(jiān)測可能更加敏感；第三,aMCI患

24、者SRN中的前額葉腹內側、前額葉眶內側以及直回功能連接隨著時間進程顯著降低,同時SRN與DMN的功能連接同樣是進行性損害；第四,aMCI患者海馬亞區(qū)損害模式與海馬整體損害相似,提示各亞區(qū)間功能合作密切,但海馬亞區(qū)的精細分析可進一步闡明aMCI的認知網絡及其變化規(guī)律,可作為對AD譜系疾病診斷和篩查的早期影像學預警標志。最后,aMCI患者的DMN的扣帶回后部／楔前葉出現(xiàn)進展性損害加重。這些證據表明aMCI患者出現(xiàn)靜息網絡的選擇性損害,并且這

25、些損害表現(xiàn)為隨時間進程的動態(tài)損害模式。
　　 第三部分:總結和展望
　　 本研究設計的特點
　　 (1)多維度:分別從情節(jié)記憶、執(zhí)行功能、注意功能及視空間結構功能等不同維度探討了aMCI患者認知功能的缺陷；
　　 (2)多模態(tài):分別從三維結構成像、彌散張量成像、任務狀態(tài)功能成像和靜息狀態(tài)功能成像探討了aMCI患者的顳葉內側結構與功能、白質結構完整性和任務狀態(tài)及靜息狀態(tài)下腦網絡的異常；
　　 (3)

26、縱向隨訪:完成基線期與隨訪期(平均20月,范圍15-30月)的多維度神經心理學評估與多模態(tài)fMRI研究。
　　 本研究的創(chuàng)新之處
　　 本研究率先在中國漢族aMCI患者中,選擇臨床同質性高的研究對象和嚴格匹配的正常老人,科學合理運用多模態(tài)磁共振影像融合技術縱向隨訪研究aMCI腦結構與功能影像指標動態(tài)演變,結合多維度神經心理學評估,綜合運用成熟并先進的分析方法提煉aMCl神經網絡結構-功能連接的特征,尋找aMCI轉化為AD

27、的高特異性和敏感性神經影像學指標,以推動AD早期在體診斷與干預,進而探討以記憶障礙為主的神經認知功能障礙的病理機制。
　　 本研究主要結論
　　 (1)aMCI患者腦結構的進展性改變相對緩慢；
　　 (2)腦網絡功能變化特征可作為有效識別aMCI患者和監(jiān)控病情進展的影像學指標；
　　 (3)aMCI的臨床表征可能是多種腦網絡損害的綜合作用。
　　 將來展望
　　 (1)為使研究結果具有廣泛