7-不同環(huán)胺取代的喹諾酮類化合物的合成與抗菌作用研究.pdf

1、喹諾酮類抗菌藥物歷經四十余年的發(fā)展，已經成為一大類廣泛應用于臨床的廣譜高效、低毒性的抗感染化療藥物。但是，隨著它的廣泛應用，甚至濫用，使其耐藥性迅速增加，加之它們本身存在的某些缺點，例如，對某些病原體(如鏈球菌、銅綠假單胞菌、支原體、衣原體等)的活性相對較弱，以及對幼齡動物的軟骨損傷等，所以對其結構進行改造和修飾，以期獲得活性更強、毒副作用更小的新喹諾酮類抗菌藥仍是目前的熱點領域之一。本論文根據(jù)已有的構效關系并結合喹諾酮的最新研究成果，

2、設計合成新的喹諾酮類化合物，并初步評價其抗菌活性，以期獲得新的具有某些特點的先導物，為進一步化學修飾打下基礎。 本論文研究工作分四個部分： 一、7-(2-氨甲基-1-氮雜環(huán)丙烷基)喹諾酮類化合物的合成與抗菌活性研究鑒于文獻報道7-位具有四元環(huán)胺取代基的7-(2-氨甲基-1-氮雜環(huán)丁烷基)喹諾酮類化合物具有優(yōu)秀的廣譜活性，并且與7位具有同樣是2-氨甲基取代的五元和六元環(huán)胺取代基的喹諾酮類化合物進行了比較，結果表明，其活性順

3、序為7-(2-氨甲基-1-氮雜環(huán)丁烷基)喹諾酮>7-(2-氨甲基-1-吡咯烷基)喹諾酮>7-(2-氨甲基-1-哌啶基)喹諾酮?；诖耍覀冊O計合成了一系列7-位具有三元環(huán)胺取代基的7-(2-氨甲基-1-氮雜環(huán)丙烷基)喹諾酮化合物。體外抗菌活性測定結果表明，盡管它們對肺炎克雷伯氏菌等部分革蘭氏陰性菌有較好的活性(MIC為0.25-0.5μg/mlml)，但是它們對所試驗的30株菌(19株G+菌，11株G<'->菌)的活性，從總體上看均低于

4、對照藥環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星。我們分析了這一出人意料的結果的可能原因，并討論了它們的構效關系。 二、8-二氟甲氧基-7-(4-氨甲基-3-肟基-1-吡咯烷基)喹諾酮類化合物的合成與抗菌活性研究鑒于8-位具有二氟甲氧基的佳諾沙星比它的8-甲氧基類似物活性強4～8倍，本實驗室劉九雨等人也曾合成了莫西沙星的8-二氟甲氧基類似物，其體內外活性相當于甚至優(yōu)于莫西沙星?；诖?，我們設計合成了一系列8-位具有二氟甲氧基，7-位具有4-

5、氨甲基-3-肟基-1-吡咯烷基的吉米沙星類似物。體外抗菌活性測定結果表明，它們對所測試的24株細菌(其中12株G<'+>菌，12株G<'->菌)的活性均低于對照藥吉米沙星和左氧氟沙星。我們分析了該類化合物活性較低的可能原因，討論了該類化合物的構效關系。 三、 7-(3-甲氨甲基-4-甲肟基-1-哌啶基)喹諾酮類化合物的合成與抗菌活性研究鑒于7-位連有4-氨甲基-3-肟-1-吡咯烷基的吉米沙星和7-位具有3-甲氨基-1-哌啶基的巴

6、羅沙星是近年新批準上市的具有優(yōu)秀廣譜活性的喹諾酮類抗菌藥，前者兼有水溶性好的優(yōu)點，其缺點是對葡萄球菌屬的活性不強。后者的缺點是水溶性差，只能做成口服制劑。我們結合這兩個雜環(huán)胺的結構特征，設計合成了一個新的雜環(huán)胺，3-甲氨甲基-4-甲肟基哌啶，并與喹諾酮母環(huán)化合物縮合，得到兩個7-(3-甲氨甲基-4-甲肟基-1-哌啶基)喹諾酮。體外抗菌活性測定結果表明，它們對所試的19株G<'+>菌的活性相當于或略低于對照藥環(huán)丙沙星或左氧氟沙星，而對11

7、株G<'->菌的活性卻遠低于對照藥。我們在分析了它們的抗菌活性不盡人意的基礎上，利用計算機輔助設計軟件，對該類化合物進行了前瞻性預測。結果表明，這些化合物的活性預測值與實測值比較接近，證明了該模型的可行性，從疊合圖可見，該類化合物7-位側鏈上的甲氨甲基處于氫鍵給體的邊緣地區(qū)，而非中心或近中心地區(qū)，從而導致了它們的活性降低。 四、 (R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成工藝研究近年來由于2,3,4,5-四氟苯甲酸工藝技術的不斷改進，

8、其成本大幅降低，使得以它為起始原料的左氧氟沙星原料藥的市場售價曾經出現(xiàn)了相當于甚至低于氧氟沙星的局面。因此，不少廠家開始摸索仿照左氧氟沙星的合成工藝來制備氧氟沙星。但是此工藝路線的另一個起始原料(R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成國內未見報道。廠家均是仿照(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇的合成工藝，以(D,L)-丙氨酸經酯化、還原而得。由于(D,L)-丙氨酸的價格高于(L)-丙氨酸，因此，(R,S)-2-氨基-1-丙醇的價格不可能低于

9、(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇的價格。很明顯，必須研究(R，S)-2-氨基-1-丙醇的新合成工藝，才是降低氧氟沙星成本的關鍵途徑。為此，我們設計了以價廉易得的工業(yè)品氯丙酮為起始原料，經酯化、水解和胺化三步反應制得(R，S)-2-氨基-1-丙醇，并獲得了成功，總收率43.9％，工藝過程簡便，反應條件溫和，適應于工業(yè)化生產，具有較高的實用價值。 本論文共合成了97個化合物，其中未見文獻報道的新化合物62個(包括三個新系列的目標化