icu抗真菌治療

1、,ICU抗真菌治療,邵逸夫醫(yī)院危重醫(yī)學(xué)科 張舸,前 言,侵襲性真菌感染(invasive fungal infections，IFI） OR侵襲性真菌病（invasive fungal diseases， IFD）,IFI定義,侵襲性真菌感染系指真菌侵入人體組織、血液，并在其中生長(zhǎng)繁殖引致組織損害、器官功能障礙和炎癥反應(yīng)的病理改變及病理生理過程。,前言,重癥加強(qiáng)

2、治療病房(ICU)患者是侵襲性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的高發(fā)人群。IFI日益成為導(dǎo)致ICU患者死亡的重要病因之一。,ICU患者IFI的高危因素,ICU患者病情危重且復(fù)雜；侵入性監(jiān)測(cè)和治療手段的廣泛應(yīng)用；應(yīng)用廣譜抗菌藥物；常合并糖尿病、COPD、腫瘤等基礎(chǔ)疾??；皮質(zhì)激素和免疫抑制劑在臨床上的廣泛應(yīng)用；器官移植廣泛開展；腫瘤化療/放療、HIV感染等導(dǎo)致患者免疫功能低下；ICU

3、診治手段不斷提高，重癥患者生存時(shí)間和ICU住院時(shí)間延長(zhǎng),EPIC (Euro, 1992): 17個(gè)國(guó)家，1417個(gè)ICU，10038名患者44.8%的ICU患者有感染，20.6%的患者有ICU獲得性感染17.1%為全身性真菌感染 居5位50％的真菌感染患者接受抗真菌治療,ICU真菌感染率,Vincent et al. JAMA 1995;274:639-44,,,美國(guó)的資料2.5%-10%的住院患者發(fā)生院內(nèi)感染10%的院

4、內(nèi)感染為血流感染（bloodstream infection ，BSI）8%的院內(nèi)血流感染由念珠菌引起,Pfaller MA etal.Clin Microbiol Rev. 2007;20(1):133-63.,念珠菌血癥（中國(guó)）,彭佳等 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 2006;11,1289-90 黃海霞等 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 2006;7:825-827 胡云建等 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 2007;6:729-731 王倩等

5、 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 2007;4:472-474,,念珠菌性血流感染患者,細(xì)菌性（非念珠菌）血流感染患者,死亡率%,Edmond MB. Clin Infect Dis. 1999 Aug;29(2):239-44.,40%,25%,3年監(jiān)測(cè)美國(guó)49家醫(yī)院的>10,000例血行感染病例,院內(nèi)血流感染前4位病原體的發(fā)病率和病死率,凝固酶陰性葡萄球菌,金黃色葡萄球菌,腸球菌,念珠菌,Wisplinghoff H et al

6、. Clin Infect Dis 2003;36:1103-10,百分比%,,Candida infections are associated with a high crude mortality of 46% to 75%, reflecting the severe underlying illnesses of the infected patients .,Pfaller MA etal.Clin Microbiol Re

7、v. 2007;20(1):133-63.,重癥患者IFI的診斷,重癥患者IFI的診斷分3個(gè)級(jí)別，即確診、臨床診斷、擬診。IFI的診斷一般由危險(xiǎn)（宿主）因素、臨床特征、微生物學(xué)檢查、組織病理學(xué)四部分組成。組織病理學(xué)仍是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。,,,,,,,臨床特征,微生物學(xué)檢查,重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南（2007）,確 診（proven）,宿主因素,,組織病理學(xué),+,+,臨床診斷(probable),重癥患者侵襲性真菌感

8、染診斷和治療指南（2007）,+,或,擬 診,重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南（2007）,,治療的概念,預(yù)防性治療（高?；颊咔颐庖咭种疲?經(jīng)驗(yàn)性治療,搶先治療,確診治療,常用抗真菌藥分類,Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 20

9、02. Milan, Italy.,作用機(jī)制,核苷類似物,?-(1,3)-D-葡聚糖,麥角甾醇多烯氮唑類,真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層,真菌細(xì)胞壁,?-(1,6)-葡聚糖,?-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑,細(xì)胞核,,,,,,,,,常見病原真菌,以念珠菌為主的酵母樣真菌（91.4%）和以曲霉為主的絲狀真菌（5.9%）是最常見的病原菌,重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南（2007）,致病性念珠菌,念珠菌是最常見的一類條件

10、致病菌，常見的致病性念珠菌（假絲酵母菌）有：白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌。作為人體的正常菌群，只有在機(jī)體防御機(jī)制受損時(shí)才會(huì)引起疾病。,,侵襲性念珠菌?。ㄇ拔逦唬?白念珠菌（ C. albicans ）光滑念珠菌（ C. glabrata ）熱帶念珠菌（ C. tropicalis ）近平滑念珠菌（ C. parapsilosis ）克柔念珠菌（ C. krusei ）,

11、Pfaller MA etal.J Clin Microbiol. 2007;45(6):1735-45.,常用抗真菌藥物敏感性比較,S：敏感；I：中度敏感；R：耐藥；S-DD：呈劑量依賴性敏感。*棘白菌素類藥物耐藥現(xiàn)象在近平滑念珠菌分離菌株中少見。,Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectiou

12、s Diseases Society of America,I 、非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌菌血癥如何治療？,1、棘白菌素類推薦作為初始治療（強(qiáng)推薦，高級(jí)別證據(jù)）,棘白菌素類卡泊芬凈：負(fù)荷劑量70 mg，隨后50 mg/d米卡芬凈：100 mg/d阿尼芬凈：負(fù)荷劑量200 mg，隨后100 mg/d,2、靜脈注射或者口服氟康唑[負(fù)荷劑量800mg（12mg/kg），維持劑量400mg/d（6mg/kg）]是可以接受的、替代棘白菌

13、素類藥物進(jìn)行初始治療的方案，但限于非危重癥患者和考慮不可能為氟康唑耐藥的念珠菌菌株感染患者（強(qiáng)推薦；高級(jí)別證據(jù)）,3、推薦對(duì)所有血源性和其他臨床相關(guān)的念珠菌分離菌株進(jìn)行唑類敏感性檢測(cè)。對(duì)于前期使用一種棘白菌素類藥物治療的患者、感染光滑念珠菌或近平滑念珠菌的患者，應(yīng)進(jìn)行棘白菌素類藥敏檢測(cè)（強(qiáng)推薦；低級(jí)別證據(jù)）。,4、對(duì)于臨床癥狀穩(wěn)定，分離出對(duì)氟康唑敏感的念珠菌（如白色念珠菌）感染，初始抗真菌治療后重復(fù)血培養(yǎng)結(jié)果陰性的患者，推薦將棘白霉素類

14、更換為氟康唑（通常在5-7天內(nèi)） （強(qiáng)推薦；中級(jí)別證據(jù)）。,可選治療：伏立康唑的使用推薦,5、光滑念珠菌感染的患者，只有當(dāng)分離株對(duì)于氟康唑或伏立康唑敏感時(shí)，應(yīng)考慮將藥物更換為更高劑量的氟康唑800mg/d（12mg/kg）或伏立康唑200-300mg(3-4mg/kg) 每日兩次（強(qiáng)推薦；低級(jí)別證據(jù)）,I 、非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌菌血癥如何治療？,6、如果不能耐受、無法獲得其他抗真菌藥物或耐藥，兩性霉素B脂質(zhì)體（AmB）

15、（3-5mg/kg/d）是一個(gè)合理的選擇（強(qiáng)推薦；高級(jí)別證據(jù)）,7、使用兩性霉素B脂質(zhì)體治療5-7天后，對(duì)氟康唑敏感的念珠菌感染患者，臨床癥狀穩(wěn)定，且在抗真菌治療后重復(fù)血培養(yǎng)均為陰性時(shí)，推薦更換為氟康唑繼續(xù)治療（強(qiáng)推薦；高級(jí)別證據(jù)）,可選治療：伏立康唑的使用推薦,8、對(duì)于可疑唑類和棘白霉素類藥物耐藥的念珠菌感染患者，推薦使用兩性霉素B脂質(zhì)體（3-5mg/kg/d） （強(qiáng)推薦；低級(jí)別證據(jù)）,I 、非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌菌血癥如何治療

16、？,9、給予伏立康唑400mg（6mg/kg）q12h兩次，然后200mg（3mg/kg）q12h維持可有效治療念珠菌血癥，但作為初始治療較氟康唑沒有明顯優(yōu)勢(shì)（強(qiáng)推薦；中級(jí)別證據(jù)）。伏立康唑口服制劑被推薦為由于克柔念珠菌感染的菌血癥降階梯治療方案（強(qiáng)推薦；低級(jí)別證據(jù)）,10、所有非中性粒細(xì)胞減少的念珠菌血癥患者在診斷后的一周內(nèi)都應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)的眼科檢查，最好由一名眼科醫(yī)師來執(zhí)行（強(qiáng)推薦；低級(jí)別證據(jù)）,可選治療：伏立康唑的使用推薦,11、血

17、培養(yǎng)應(yīng)該每天進(jìn)行或隔日進(jìn)行，以確定念珠菌血癥被終止治療的時(shí)間點(diǎn)（強(qiáng)推薦；低級(jí)別證據(jù)）,I 、非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌菌血癥如何治療？,12、推薦無明顯的轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥念珠菌血癥治療時(shí)間為2周，應(yīng)從記錄念珠菌從血液中被清除和由于念珠菌所致癥狀經(jīng)治療緩解后開始計(jì)算（強(qiáng)推薦；中級(jí)別證據(jù)）,可選治療：伏立康唑的使用推薦,I 、非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌菌血癥如何治療？,II 非中性粒細(xì)胞減少念珠菌菌血癥患者是否該拔除中心靜脈導(dǎo)管？,13、

18、念珠菌菌血癥患者考慮感染為中心靜脈導(dǎo)管來源及導(dǎo)管可以被安全拔除時(shí)，中心靜脈導(dǎo)管應(yīng)該盡早拔除；但這一做法需依據(jù)患者個(gè)體差異而定（強(qiáng)推薦；中級(jí)別證據(jù)）,28、具有侵襲性念珠菌血癥的高危風(fēng)險(xiǎn)的危重患者，無其他已知原因引起發(fā)熱，應(yīng)該根據(jù)臨床危險(xiǎn)因素和侵襲性念珠菌病的標(biāo)志物和（或）無菌部位的培養(yǎng)結(jié)果，考慮經(jīng)驗(yàn)性治療（強(qiáng)推薦；中級(jí)別證據(jù)）。對(duì)具有上述危險(xiǎn)因素和膿毒性休克臨床癥狀的患者，經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療應(yīng)該盡早開始（強(qiáng)推薦；中級(jí)別證據(jù)）。,29、I

19、CU非中性粒細(xì)胞缺乏患者懷疑念珠菌病，首選的經(jīng)驗(yàn)性治療是棘白菌素類藥物（卡泊芬凈：首劑70mg，維持劑量50mg/d；米卡芬凈：100mg/d；阿尼芬凈：首劑200mg，維持劑量100mg） （強(qiáng)推薦；中等級(jí)別證據(jù)）。,可選治療：伏立康唑的使用推薦,30、對(duì)于近期沒有使用唑類藥物和沒有耐唑類念珠菌定植的患者，氟康唑首劑800mg（12mg/kg），維持劑量400mg/d（6mg/kg）是一種可接受的替代方案（強(qiáng)推薦；中等級(jí)別證據(jù)）。,V

20、 經(jīng)驗(yàn)性治療在ICU非中性粒細(xì)胞缺乏患者發(fā)生可疑侵襲性念珠菌病的地位,31、如果其他抗真菌藥物不能耐受，兩性霉素B脂質(zhì)體（3-5mg/kg/d）是一種替代治療方案（強(qiáng)推薦；低級(jí)別證據(jù)）。,32、對(duì)于病情好轉(zhuǎn)的疑似侵襲性念珠菌病的患者，推薦的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療時(shí)間為2周，與念珠菌血癥相同（弱推薦；低級(jí)別證據(jù)）。,可選治療：伏立康唑的使用推薦,33、經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療4-5天無臨床改善，開始經(jīng)驗(yàn)性治療后沒有發(fā)現(xiàn)侵襲性真菌病的證據(jù)，或非培養(yǎng)的方法

21、為陰性結(jié)果且具有高的陰性預(yù)測(cè)值，應(yīng)當(dāng)考慮停止抗真菌治療（強(qiáng)推薦；低級(jí)別證據(jù)）。,V 經(jīng)驗(yàn)性治療在ICU非中性粒細(xì)胞缺乏患者發(fā)生可疑侵襲性念珠菌病的地位,VI ICU是否需要預(yù)防侵襲性念珠菌??？,34、氟康唑首劑800mg（12mg/kg），維持劑量400mg/d（6mg/kg），可用于ICU中具有侵襲性念珠菌病較高的發(fā)生率（＞5%）的高風(fēng)險(xiǎn)患者（弱推薦；中等級(jí)別證據(jù)）。,35、另一種方法是給予棘白菌素類藥物（卡泊芬凈：首劑70mg，

22、維持劑量50mg/d；米卡芬凈：100mg/d；阿尼芬凈：首劑200mg，維持劑量100mg） （弱推薦；低級(jí)別證據(jù)）。,可選治療：伏立康唑的使用推薦,36、ICU患者可以考慮每天使用洗必泰擦浴，因?yàn)槠淠軌蚪档桶钪榫Y在內(nèi)的血流感染的發(fā)生率（弱推薦；中等級(jí)別證據(jù)）。,VIII 怎樣治療腹腔內(nèi)念珠菌感染？,54、對(duì)于臨床上有證據(jù)支持腹腔內(nèi)念珠菌感染的患者及有念珠菌感染高危因素的患者，包括近期腹腔手術(shù)、吻合口漏及壞死型胰腺炎，應(yīng)當(dāng)考慮

23、行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療（強(qiáng)推薦，中級(jí)別證據(jù)）。,55、腹腔內(nèi)念珠菌感染的治療應(yīng)包括感染源控制，適當(dāng)?shù)囊骱?或清創(chuàng)（強(qiáng)推薦，中級(jí)別證據(jù)）。,56、腹腔內(nèi)念珠菌感染的抗真菌治療選擇與ICU內(nèi)治療念珠菌病或經(jīng)驗(yàn)性治療非中性粒細(xì)胞缺乏患者是相同的（詳見第I部分和第V部分）。（強(qiáng)推薦，中級(jí)別證據(jù)）,57、腹腔念珠菌感染治療的持續(xù)時(shí)間取決于原發(fā)病是否充分控制和臨床表現(xiàn)（強(qiáng)推薦，低級(jí)別證據(jù)）。,VIII 怎樣治療腹腔內(nèi)念珠菌感染？,IX 從呼吸道分離出

24、念珠菌后需要抗真菌治療嗎？,58、呼吸道分泌物培養(yǎng)出的念珠菌通常為定植，很少需要抗真菌治療。（強(qiáng)推薦，中級(jí)別證據(jù)）,致病性曲霉,曲霉為條件致病菌，致病性曲霉的種群主要包括煙曲霉、黃曲霉和土曲霉等。曲霉的鑒定主要還是依賴形態(tài)學(xué)特征：,037,041,致病性曲霉,在免疫功能正常個(gè)體，曲霉可成為過敏原或引起肺或鼻竇的限局性感染；在免疫功能嚴(yán)重受損患者，曲霉可在肺部或鼻竇處大量生長(zhǎng)，然后播散至身體其它器官。,,侵襲性曲霉感染通常發(fā)病很急，容

25、易危及生命，患者通常存在以下一種或多種因素：中性粒細(xì)胞減少、使用糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒性藥物化療。ICU發(fā)生的曲霉菌感染一般和某些基礎(chǔ)疾病相關(guān)，包括慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、酒精中毒、各種術(shù)后狀態(tài)及異質(zhì)性慢性肉芽腫性疾病等。,肺曲霉菌感染的治療,致病性隱球菌,隱球菌屬中新生隱球菌是最常見的致病菌，它包括兩個(gè)變種，即新生隱球菌新生變種和格特變種。,127,144,致病性隱球菌,健康人對(duì)該菌有免疫力,只有當(dāng)機(jī)體抵抗力降低時(shí)，病原菌才易于侵入人