抗真菌藥、抗病毒藥總結(jié)

1、抗真菌藥及抗病毒藥總結(jié),講解內(nèi)容,真菌感染的類型及致感因素真菌感染的藥物治療及機制比較氮唑類抗真菌藥物的構(gòu)效關(guān)系抗真菌藥物的藥理作用比較抗真菌藥物的臨床應(yīng)用比較抗真菌藥物的相互作用提示真菌感染治療對策,真菌感染的類型,,易致深部真菌感染的危險因素,1.免疫抑制性治療 使用免疫抑制劑、皮質(zhì)類激素者，以及進行化療、放療的腫瘤病人；2.免疫抑制性疾病 中性粒細胞減少(毛霉菌感染率高)、HIV（+）者；3.長期使用廣譜抗生素 平

2、均超過13.5天易患泌尿系統(tǒng)光滑念珠菌感染；4.體內(nèi)留置導管 中心靜脈插管、TPN、氣管插管、放置尿管者；5.免疫功能低下患者 新生兒、老年人、血液透析、惡性腫瘤、營養(yǎng)不良、多次輸血者；6.創(chuàng)傷、燒傷、腹部手術(shù)、器官移植 破壞機體保護屏障，降低機體防疫功能；7.糖尿病 導致條件致病性真菌感染，幾乎1/2的真菌感染患者伴有糖尿?。?.長期住ICU的危重病人 重癥胰腺炎、機械通氣、氣管切開者，約70%的真菌感染病人有多次住院史。,

3、真菌感染的藥物治療,各類抗真菌藥物作用機制及位點,咪唑及三唑類抗真菌藥物機制詳解,細胞色素P450（CYP450）是一類亞鐵血紅素—硫醇鹽蛋白的超家族，是一種末端氧化酶。而血紅蛋白（HHB）則是脊椎動物體內(nèi)氧氣的攜帶蛋白。他們雖然都含有由鐵原子和卟啉組成的血紅素，但是在分類上相差很遠，其功能也完全不同,各類抗真菌藥物作用機制及位點,氮唑類抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系,氮唑類抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系,氮唑類抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系,分子中的氮唑環(huán)（咪唑或三氮唑

4、）必需，三氮唑治療指數(shù)優(yōu)于咪唑氮唑環(huán)的取代基必須與氮唑環(huán)上的氮原子相連Ar為取代苯環(huán)時，4位取代基有一定體積和電負性及2位取代基有電負性時，均對抗真菌活性有利R1，R2變化較大，如R1，R2形成二氧戊環(huán)，活性較強，代表藥物酮康唑、伊曲康唑，但肝毒性大，外用首選；如R1為醇羥基，活性也較強，代表藥物氟康唑，深部真菌感染首選氮唑類抗真菌藥對立體化學要求嚴格，主要集中在連接氮唑環(huán)的碳鏈位置，代表藥物伏立康唑,抗真菌藥物藥理作用比較,抗

5、真菌藥物臨床應(yīng)用比較,抗真菌藥物相互作用提示,真菌感染治療對策,由于真菌感染的復雜性，目前多提倡分層治療，包括預防性治療、經(jīng)驗性治療、搶先治療及目標性治療。1．經(jīng)驗性治療：針對的是擬診IFD的患者，在未獲得病原學結(jié)果之前，可考慮進行經(jīng)驗性治療。藥物的選擇應(yīng)綜合考慮可能的感染部位、病原真菌、患者預防用藥的種類及藥物的廣譜、有效、安全性和效價比等因素。關(guān)于經(jīng)驗性治療的研究目前主要集中在持續(xù)發(fā)熱的中性粒細胞減少癥患者。對于這類患者應(yīng)用唑

6、類、棘白菌素類及多烯類藥物，臨床癥狀改善明顯。,2．搶先治療：針對的是臨床診斷IFD的患者。對有高危因素的患者開展連續(xù)監(jiān)測，包括每周2次胸部攝片、CT掃描、真菌培養(yǎng)及真菌抗原檢測等。如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，立即開始搶先治療。搶先治療的藥物選擇應(yīng)依據(jù)檢測到的真菌種類而定。治療應(yīng)足量、足療程，以免復發(fā)。3．目標治療：針對的是確診IFD的患者。針對真菌種類進行特異性抗真菌治療。以獲得致病菌的藥敏結(jié)果為依據(jù)，采用有針對性的治療，也可適當依據(jù)經(jīng)驗治

7、療的療效結(jié)合藥敏結(jié)果來調(diào)整用藥。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。,真菌感染治療對策,抗真菌藥的聯(lián)合應(yīng)用不但可加強療效，減少單種藥物劑量，還可減輕藥物的毒副作用氟康唑和氟胞嘧啶聯(lián)合治療真菌性腦膜炎即是較成功的例子 。聯(lián)合用藥機制可能與各藥作用于真菌細胞不同部位，從而發(fā)生協(xié)同作用有關(guān)。因真菌感染的患者免疫力普遍下降，應(yīng)用免疫增強劑等輔助治療者，也取得了一定的療效。此外，有人發(fā)現(xiàn)有些藥物

8、可增加抗真菌作用，如雙氫克尿噻可提高氟康唑的療效，西米替丁可提高特比萘芬的療效，但其具體機制不清。,真菌感染治療對策,講解內(nèi)容,HIV病毒的結(jié)構(gòu)、復制過程HIV感染的藥物治療及機制比較NRTIS,NNRTIS,PIs類抗HIV藥物的構(gòu)效關(guān)系抗HIV藥物的藥理作用比較抗HIV藥物的臨床應(yīng)用比較抗HIV藥物的相互作用提示HIV感染治療對策,HIV病毒的結(jié)構(gòu)、復制過程,HIV 是 RNA 病毒，分為HIV-1，HIV-2 兩種。

9、 2個單鏈 RNA 表面為雙脂膜 酶（RT，protease，integrase） 結(jié)構(gòu)蛋白（p24，p17，p15） 糖蛋白gp120，gp41HIV 體外不能繁殖，借助人體細胞復制再生。 HIV 在

10、血液中的半衰期小于6h，但進入細胞內(nèi)每天產(chǎn)生約 1010 病毒顆粒，每年大約可繁殖 140 代。,,,,,,HIV復制過程大致可分為七個步驟：病毒進攻細胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41與CD4受體結(jié)合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白構(gòu)象變化后與細胞膜進行融合逆轉(zhuǎn)錄（Reverse transcription）：進入細胞的單鏈病毒RNA在HIV-RT作用下合成雙鏈病毒DNA整合（Integratio

11、n）：雙鏈病毒DNA在整合酶作用下進入細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄（Transcription）：病毒DNA借助細胞核轉(zhuǎn)錄大量病毒RNA翻譯（Translation）：病毒RNA合成長鏈蛋白組合并溢出 (Assembling & Budding)：病毒RNA、酶、結(jié)構(gòu)蛋白在細胞內(nèi)組合成大量新病毒，溢出細胞，進攻其他細胞,HIV病毒的結(jié)構(gòu)、復制過程,HIV感染的藥物治療,各類抗HIV藥物作用機制及位點,抗HIV藥物構(gòu)效關(guān)系,NRTIS結(jié)構(gòu),

12、抗HIV藥物構(gòu)效關(guān)系,NRTIS結(jié)構(gòu),抗HIV藥物構(gòu)效關(guān)系,NRTIS結(jié)構(gòu),分子中含有堿基和類似五元環(huán)糖的結(jié)構(gòu)五元糖環(huán)沒有3’ - 位羥基在糖環(huán)單元有不同的雜原子被引入也有開環(huán)的糖的類似物構(gòu)型與天然核苷相同，只有拉米夫定與天然核苷構(gòu)型相反，為左旋體，它比右旋體毒性更低，活性更強，能抑制HIV-1、HIV-2，HBV,抗HIV藥物構(gòu)效關(guān)系,NNRTIS結(jié)構(gòu),作用部位：HIV-1RT疏水腔 (親脂性強)與其底物作用部位1nm處。作

13、用方式：NNRTI進入“疏水腔”后與其表面的活性AA形成穩(wěn)定 的復合物構(gòu)效特點：結(jié)構(gòu)多樣性，已有 30 多種各類化合物作用于HIV-1RT的“疏水腔”,抗HIV藥物構(gòu)效關(guān)系,NNRTIS結(jié)構(gòu),抗HIV藥物構(gòu)效關(guān)系,PIS 結(jié)構(gòu),作用部位：HIV-蛋白水解酶的袋蓋位置作用方式：PIs模仿多肽結(jié)構(gòu)和水解反應(yīng)的過渡態(tài)，使藥物和酶之間有很強的親和力構(gòu)效特點：多肽分子中都含有一個不可水解的羥乙基( )

14、結(jié)構(gòu)。,抗HIV藥物構(gòu)效關(guān)系,PIS 結(jié)構(gòu),抗HIV藥物的藥理作用比較,抗HIV藥物的臨床應(yīng)用比較,抗HIV藥物的相互作用提示,雞尾酒療法，由何大一于1996年提出，是通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病。該療法的應(yīng)用可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，最大限度地抑制病毒的復制，使被破壞的機體免疫功能部分甚至全部恢復，從而延緩病程進展，延長患者生命，提高生活質(zhì)量。該療法把蛋白酶抑制劑與多種抗病毒的藥物混合使用，從而使艾滋病得到有

15、效的控制。,HIV感染治療對策,“雞尾酒”治療發(fā)揮了很大的作用，至少可以使患者發(fā)病時間延后數(shù)年，近年美國艾滋病死亡逐年下降就是證明。但是，雞尾酒”療效不是100%，病人必須長期服藥，而不能得到根治。長期服藥會造成包括脂質(zhì)營養(yǎng)不良、背腹部脂肪異常堆積、血脂濃度異常升高等毒副作用，其中最嚴重的是肝功能衰竭和糖尿病。另外每年每人約1.2萬美元的昂貴藥價，令絕大多數(shù)病人望而止步。,HIV感染治療對策,雞尾酒療法的局限性,一線抗病毒治療方案

16、,AZT不能用于血紅蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒細胞低于0.75×109/L的患者。 對于合并感染HBV的患者，一線方案首選TDF。當TDF和AZT不能使用時，可考慮使用ABC已經(jīng)在使用d4T的患者，逐漸用TDF或AZT替換,TDF或AZT + 3TC+ EFV或NVP,當出現(xiàn)病毒突變耐藥，病毒載量超標，或符合其它二線治療標準時,二線抗病毒治療方案,講解內(nèi)容,皰疹病毒的類型及致感因素皰疹

17、病毒的藥物治療及機制比較抗皰疹病毒藥物的構(gòu)效關(guān)系抗皰疹病毒的藥理作用及臨床應(yīng)用比較,皰疹病毒的類型及致感因素,,Herpesvirus一大類感染人體后能夠引起蔓延性皮疹的病毒,α皰疹病毒,β皰疹病毒,γ皰疹病毒,單純皰疹病毒,水痘-帶狀皰疹病毒,其宿主范圍廣，復制周期短，繁殖速度快，是一類溶細胞性感染的病毒，多潛伏在感覺神經(jīng)節(jié)內(nèi),巨細胞病毒,人皰疹病毒6型和7型,該亞科病毒的宿主范圍窄，在細胞培養(yǎng)中復制緩慢，繁殖周期長，受

18、感染細胞變大形成巨細胞，病毒多在淋巴細胞內(nèi)潛伏感染,EB病毒,人皰疹病毒8型,主要感染B淋巴細胞并長期潛伏，大多不引起溶細胞性病變。,球形、二十面體立體對稱衣殼，基因組為線性雙股DNA。核衣殼周圍有一層厚薄不等的非對稱性披膜。最外層是包膜，有糖蛋白刺突。有包膜的成熟病毒直徑180~200nm，DNA核心直徑約為30~40nm病毒可表現(xiàn)為增殖性感染和潛伏性感染。當感染處于潛伏狀態(tài)時病毒的基因表達受到抑制，而在某些刺激因素作用下又可轉(zhuǎn)為增

19、殖性感染。潛伏和復發(fā)感染是皰疹病毒的突出特點，這一生物學行為可導致某些皰疹病毒的基因組整合于宿主的染色體而構(gòu)成潛在的癌基因,皰疹病毒的類型及致感因素,1.單純皰疹病毒 （HSV）：主要通過直接密切接觸和性接觸傳播。病毒可經(jīng)口腔、呼吸道、生殖道粘膜和破損皮膚等多種途徑侵入機體，孕婦生殖道皰疹可在分娩時傳染新生兒2.水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）：主要傳播途徑是呼吸道，也可通過與水痘、皰疹等皮膚損傷部位的接觸而傳播，皮疹產(chǎn)生前24~48小時

20、感染性最強3.巨細胞病毒（CMV）：母體可通過胎盤傳染胎兒，或妊娠后期病毒可被活化并經(jīng)泌尿生殖道排出，分娩時胎兒可經(jīng)產(chǎn)道感染，或新生兒后感染；CMV和其他皰疹病毒一樣，能使細胞轉(zhuǎn)化，具有潛在的致癌作用，如宮頸癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、Kaposis肉瘤4. EB病毒（EBV）：廣泛存在，經(jīng)口密切接觸為主要傳播途徑，飛沫傳播雖有可能，但并不重要；認為該病毒是多種惡性腫瘤（如鼻咽癌）的病因之一,皰疹病毒的類型及致感因素,皰疹病毒的藥物治療及

21、機制比較,抗皰疹病毒藥物的構(gòu)效關(guān)系,抗皰疹病毒藥物的構(gòu)效關(guān)系,抗皰疹病毒的藥理作用及臨床應(yīng)用比較,講解內(nèi)容,肝炎病毒的類型及致感因素肝炎病毒的藥物治療及機制比較抗肝炎病毒的藥理作用及臨床應(yīng)用比較,肝炎病毒的類型及致感因素,1. 甲型肝炎病毒 抗原抗體系統(tǒng)：抗-HAVIgM 抗-HAVIgG2. 乙型肝炎病毒 抗原抗體系統(tǒng)： HBsAg: 有抗原性，無傳染性；抗-HBs: 保護性抗體； HBcAg: H

22、BV復制的標志；抗-HBc IgM : 慢性肝炎急性發(fā)作；抗-HBc IgG :低滴度-既往感染，高滴度-HBV復制； HBeAg:病毒復制，傳染性強，抗-HBe: 疾病恢復期，傳染性降低3. 丙型肝炎病毒 抗原抗體系統(tǒng)：抗- HCVIgG 抗-HCVIgM4. 丁型肝炎病毒：缺陷病毒，必需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的輔助才能復制、表達及引起肝損害 抗原抗體系統(tǒng)：抗-HDVIgM 抗-HD

23、VIgG5. 戊型肝炎病毒,病毒性肝炎是有多種肝炎病毒引起，以肝臟損害為主的一組傳染病,肝炎病毒的類型及致感因素,圖 HAV電鏡照片，無包膜，球形，20面體對稱,HAV,肝炎病毒的類型及致感因素,圖 HBV三種顆粒，電鏡，負染×120000,,,,大球形顆粒,管形顆粒,小球形顆粒,肝炎病毒的藥物治療及機制比較,抗肝炎病毒的藥理作用及臨床應(yīng)用比較,講解內(nèi)容,流感病毒的發(fā)病機制及類型流感病毒的藥物治療及機制比較抗流感病毒的

24、藥理作用比較及相互作用提示,流感病毒的發(fā)病機制及類型,流感病毒是RNA病毒，直徑80～120nm，呈球形或絲狀。流感病毒可分為甲（A）、乙（B）、丙（C）三型。其特點是容易發(fā)生變異甲型流感病毒最容易發(fā)生變異，可感染人和多種動物，為人類流感的主要病原乙型流感病毒變異較少，可感染人類，引起爆發(fā)或小流行丙型較穩(wěn)定，可感染人類，多為散發(fā)病例帶有流感病毒顆粒的飛沫吸入呼吸道后，病毒的神經(jīng)氨酸酶破壞神經(jīng)氨酸，使粘蛋白水解，糖蛋白受體暴露