抗病毒藥物min

1、第二十二章抗病毒藥的臨床應(yīng)用 Antiviral Agents,第一節(jié) 概述,一、病毒感染和抗病毒藥物的一般概況,公元1555年，墨西哥天花大流行，200萬人不治而亡； 1918年世界范圍內(nèi)發(fā)生流感造成 2000萬人死亡，大約是打了四年的第一次世界大戰(zhàn)死亡人口的一倍；1976年非洲大陸出現(xiàn)了埃博拉病毒；1981年被稱為世紀(jì)災(zāi)難的AIDS出現(xiàn)，艾滋病全球感染者人數(shù)已達(dá)134000萬，已成為一種嚴(yán)重的災(zāi)難性和全

2、球性流行的疾病，世界沒有一個(gè)國(guó)家和人群能夠幸免；2003年非典型冠狀病毒的到來，更使人們措手不及。2009年甲流H1N1病毒2010年EV71腸道病毒引起手足口病,,常見的病毒感染：人類傳染病約75％是由病毒引起的，其中嚴(yán)重危害人類健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰質(zhì)炎、乙型腦炎、肝炎、水痘、皰疹、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。,,免疫療法：醫(yī)學(xué)史上曾成功地用疫苗接種的方法預(yù)防可怕的流行性病毒感染性疾病（如天花、麻疹、脊髓灰質(zhì)

3、炎、狂犬病等）。,,1、抗病毒藥物的選擇性較差： 病毒沒有細(xì)胞壁、細(xì)胞膜。 病毒是活細(xì)胞內(nèi)的寄生微生物，在活細(xì)胞外不能進(jìn)行繁殖，必須利用宿主的代謝機(jī)制在宿主細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制。 許多抗病毒藥物干擾病毒的復(fù)制，對(duì)人體有毒性。 2、病毒易對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥： 臨床治療中由于病毒基因組自然突變以及藥物的選擇性壓力?？沙霈F(xiàn)耐藥毒株。,二、抗病毒藥物的主要作

4、用靶點(diǎn)及機(jī)制,,1．病毒體吸附于宿細(xì)胞膜上的受體，繼之穿入細(xì)胞；,1、病毒的繁殖過程與特點(diǎn),2．在胞內(nèi)脫去蛋白質(zhì)外殼，釋放出感染性核酸，并進(jìn)行生物合成,3．合成的核酸與蛋白質(zhì)裝配成子代病毒顆粒，釋放，再感染,2、抗病毒藥的作用機(jī)制,金剛烷胺,碘苷、齊多夫定、阿昔洛韋等,恩夫韋肽,,,釋放,,沙奎那韋 利托那韋(HIV蛋白酶抑制劑),,,扎那米韋 奧司他韋,,作用機(jī)制分類1、抑制病毒附著 恩夫韋肽2、抑制病毒脫殼 金剛烷胺、

5、金剛乙胺3、抑制病毒基因復(fù)制 (逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、DNA聚合酶）核苷類： 拉米夫定、恩替卡韋、利巴韋林非核苷類 ：奈韋拉平、依法韋侖 4、抑制病毒成熟HIV蛋白酶抑制劑：沙奎那韋 利托那韋5、抑制病毒釋放神經(jīng)氨酸酶抑制劑：扎那米韋 奧司他韋6、影響宿主免疫系統(tǒng) 疫苗 干擾素 咪喹莫特,3、抗病毒藥物分類,化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1、核苷類藥物： 三氮唑核苷(利巴韋林)，無環(huán)鳥苷(阿昔洛韋) ，羥甲基無環(huán)鳥苷

6、( 更昔洛韋) 等。 2、非核苷類藥物：金剛烷胺、膦甲酸鈉 3、生物制品：干擾素,,,抗病毒譜分類1、抗流感病毒藥物 金剛烷胺和金剛乙胺、扎那米韋和奧司他韋、 利巴韋林2、抗皰疹、CMV病毒藥物 阿昔洛韋 更昔洛韋 西多福韋3、抗HBV病毒藥物: 干擾素、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋4、抗HIV病毒藥物：齊多夫定、奈韋拉平、依法韋侖,第二節(jié) 抗病毒藥物及其臨床應(yīng)用,

7、一、抗流感病毒藥物二、抗皰疹、CMV病毒藥物三、抗肝炎病毒藥物四、抗HIV病毒藥物,【藥理作用與機(jī)制】神經(jīng)氨酸酶抑制劑，抑制新生的流感病毒顆粒從受感染細(xì)胞釋出。用于甲型和乙型流感病毒（包括各種亞型）的治療及預(yù)防。用法：在流感癥狀開始的第一天或第二天（理想狀態(tài)為36小時(shí)內(nèi)）就應(yīng)開始治療。,奧司他韋（oseltamivir，達(dá)菲）扎那米韋（zanamivir）,,[不良反應(yīng)與防治]奧司他韋主要不良反應(yīng)是胃腸不適和惡心，

8、進(jìn)食時(shí)服藥可減輕。扎那米韋不能口服，須吸入給藥，由于對(duì)呼吸道對(duì)刺激導(dǎo)致支氣管痙攣，哮喘及COPD患者禁用。,【藥理作用與機(jī)制】病毒脫殼抑制劑。抗亞洲甲型（A型）流感病毒，主要用于甲型流感的預(yù)防和治療，對(duì)乙型流感及及副流感病毒無效。預(yù)防使用時(shí)，在接觸病毒之前或接觸病毒同時(shí)使用藥物，預(yù)防效果達(dá)70%-90%。 健康人接種疫苗需2周才能產(chǎn)生抗體，在此期間，可使用金剛烷胺和金剛乙胺預(yù)防感染。治療使用時(shí)，應(yīng)在發(fā)病后2

9、4-48小時(shí)內(nèi)服藥，可明顯減輕癥狀和縮短病程；超過48h服用無效。50%的患者很快病毒耐藥，并且耐藥毒株很快傳播到其它個(gè)體。,金剛烷胺和金剛乙胺,,金剛烷胺能透過血腦屏障，是DA受體激動(dòng)作用，可用于帕金森?。唤饎傄野凡灰淄高^血腦屏障。【不良反應(yīng)與防治】金剛烷胺的不良反應(yīng)主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)，包括失眠、眩暈和共濟(jì)失調(diào)等，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者慎用。金剛乙胺不易透過血腦屏障，中樞反應(yīng)較少。,【藥理作用與機(jī)制】鳥苷酸類似物（核苷類

10、），阻斷病毒的RNA多聚酶，抑制病毒基因復(fù)制。廣譜抗病毒藥，對(duì)多種DNA和RNA病毒均有效。 對(duì)甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型腦炎病毒、流行性出血熱病毒等均有抑制作用。還可聯(lián)合干擾素治療丙型肝炎?！静涣挤磻?yīng)與防治】致畸（孕婦禁用)；貧血、骨髓抑制；新生兒使用氣溶膠制劑有可能使呼吸道功能急劇惡化；,利巴韋林（病毒唑，三氮唑核苷）,二、 抗皰疹、CMV病毒藥物,抗皰疹病毒藥：阿昔洛韋、泛昔洛韋

11、抗CMV藥：更昔洛韋,[藥理作用與機(jī)制]鳥嘌呤核苷類似物，選擇性地被皰疹病毒的胸腺嘧啶脫氧核苷激酶（TK酶）磷酸化形成活性抑制物，進(jìn)而干擾病毒DNA復(fù)制。對(duì)單純皰疹病毒（HSV）作用強(qiáng)，可用于1型和2型皰疹病毒、帶狀皰疹病毒和一些EB病毒的治療。對(duì)帶狀皰疹病毒作用弱8-10倍、對(duì)巨細(xì)胞病毒病毒作用差。,阿昔洛韋,,適應(yīng)癥：?jiǎn)渭儼捳畈《尽畎捳畈《?、水痘感染?單純皰疹病毒腦炎的首選藥，療效優(yōu)于阿糖胞苷。

12、 還可用于治療生殖器皰疹。 血清病毒學(xué)陽性的器官移植，預(yù)防性給予可防止移植后免疫抑制治療導(dǎo)致病毒感染。,,[不良反應(yīng)與防治]中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（意識(shí)障礙、嗜睡、幻覺、昏迷）靜脈大劑量給藥可引起尿路結(jié)晶，腎損害。,適應(yīng)癥：艾滋病患者CMV引起的角膜炎。本藥活性產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)存留時(shí)間較長(zhǎng)，每周1次，連用2周，然后改成2周1次維持治療。不良反應(yīng)：腎毒性明顯，腎功能不良者禁用。,西多福韋,適應(yīng)癥：巨細(xì)胞病毒感染（CMV）

13、不良反應(yīng)：①有致癌和影響生殖能力的遠(yuǎn)期毒性②骨髓抑制：長(zhǎng)期用藥后中性粒細(xì)胞及血小板均可減少（ 40%， 20%）；③中樞神經(jīng)癥狀，如頭痛、精神紊亂、昏迷、抽搐。④腎毒性。,更昔洛韋,三、抗肝炎病毒藥物,流行病學(xué),據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌 (HCC) 2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18

14、%，我國(guó)現(xiàn)有慢性乙型肝炎患者約2000萬例,,急性HBV感染,慢性乙肝,肝硬化,肝癌,,失代償期肝硬化5年病死率70-86%,,,,,代償期肝硬化5年病死率14-20%,,,,青少年和成人期5-10%,12-25%,5年,6-15%,5年,25-30%嬰幼兒期,自然史,乙肝或HBsAg陽性史超過6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和/或HBV DNA仍陽性者，可診斷為慢性HBV感染,臨床診斷,慢性乙型肝炎,隱匿性慢性乙肝,乙型肝炎肝硬化

15、,攜帶者,慢性HBV攜帶(耐受),非活動(dòng)性HBsAg攜帶,HBeAg(+),HBeAg(-),,慢性HBV感染,,,,,,代償期,失代償期,HBsAg(-)，HBV DNA(+),,根據(jù)肝功能損害程度分為輕度/中度/重度,,分為活動(dòng)期/靜止期,,ALT正常,,,慢性乙肝治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除 HBV ，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死以及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、 HCC 及其并發(fā)癥的發(fā)生，

16、從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間慢性乙肝治療包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療，抗病毒是關(guān)鍵!,九、治療的總體目標(biāo),抗病毒治療的適應(yīng)證,(1) HBeAg 陽性者，HBV DNA ≥105拷貝/mL；HBeAg陰性者，HBV DNA ≥104拷貝/mL；(2) ALT ≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN；或(3) ALT <2 &

17、#215;ULN，但肝組織學(xué)檢查異常,目前尚無一種能迅速、直接殺死清除乙肝病毒的藥物，最好的抗病毒藥物療效也僅能達(dá)到30％左右。目前國(guó)際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的治療慢性乙肝有確切療效的抗病毒藥物主要有兩大類：?干擾素：如賽若金（重組人α-1b干擾素）、 進(jìn)口及國(guó)產(chǎn)α- 2a，α-2b干擾素等。核苷類似物：拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋等。,干擾素（ IFN）,有α、β、γ三種類型，其中，以INFγ免疫調(diào)節(jié)作用最強(qiáng)，INFα次之，I

18、NFβ最弱。 我國(guó)已批準(zhǔn)普通干擾素（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干擾素（2a和2b）用于治療慢性乙型肝炎。,并不直接抑制病毒，而是激活宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白。適應(yīng)癥：乙肝HBV、丙肝HCV 、尖銳濕疣（INFα） 、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（ INFγ）輔助抗癌藥治療惡性腫瘤（毛細(xì)胞白血病、卡波西肉瘤）。不良反應(yīng)：流感樣發(fā)熱、乏力、食欲下降、骨髓抑制（粒細(xì)胞及血小板減少），停藥后可恢復(fù)。如NEU絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.75×109/L

19、，PLT＜30×109/L，應(yīng)停藥。,HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 普通IFN?：5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉內(nèi)注射，一般療程為6個(gè)月。如有應(yīng)答，為提 高療效亦可延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng)，應(yīng)注意劑量 及療程的個(gè)體化；如治療6個(gè)月無應(yīng)答者，可改 用其他抗病毒藥物 - PegIFN?-2a：180?g，每周1次，皮下注射，療程 1年。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定,用法：,干擾素治療的絕對(duì)

20、禁忌證,包括：妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。,干擾素治療評(píng)價(jià),薈萃分析表明，普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)干擾素治療者。國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，干擾素a-2a（PegIFN-a2a）治療(87%為亞洲人) 48周，停

21、藥隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%，停藥隨訪48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)43%,核苷類似物,目前已應(yīng)用于臨床的抗HBV核苷（酸）類似物藥物有5種，我國(guó)已上市4種。拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定替諾福韋酯,,作用機(jī)制： 核苷類似物被病毒產(chǎn)生的胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化為三磷酸核苷類似物，競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒的DNA的合成。,拉米夫定（賀普?。?藥理作用：本品為胞嘧啶核苷類似物，對(duì)乙型肝炎病毒DNA聚合酶

22、和人類免疫缺陷病毒HIV逆轉(zhuǎn)錄酶有明顯抑制作用。適應(yīng)證：慢性乙型病毒性肝炎；用法：0.1g，qd，療程1年以上,拉米夫定抗HBV療效評(píng)價(jià),HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高，治療1、2、3、4和5年時(shí)分別為16%、17%、23%、28％和35％；治療前ALT水平較高者，其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高。 慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療3年可延緩疾病進(jìn)展、降低肝功能失代償及HCC的發(fā)生率。隨治療

23、時(shí)間延長(zhǎng)，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高(第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%),本品為無環(huán)腺嘌呤核苷類。適應(yīng)癥：1、用于治療乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制和血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?、與拉米夫定無交叉耐藥性，聯(lián)合拉米夫定用于對(duì)發(fā)生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者。 不良反應(yīng) 在較大劑量時(shí)有一定腎毒性，主要為血清肌酐升高和血磷下降；每日10mg影響較小，應(yīng)定期監(jiān)測(cè),阿德

24、福韋酯,阿德福韋酯抗HBV療效評(píng)價(jià),對(duì)HBeAg陽性患者治療1、2、3年時(shí)，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%；耐藥率分別為0%、1.6%和3.1%阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，對(duì)于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促進(jìn)ALT復(fù)常，且聯(lián)合用藥者對(duì)阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低。,適應(yīng)癥：本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。用法：0.5mg q

25、d不良反應(yīng)：頭痛、疲勞、眩暈、惡心等。,恩替卡韋（博路定）,恩替卡韋抗HBV療效評(píng)價(jià),對(duì)于HBeAg陽性慢性乙肝患者，恩替卡韋治療48周時(shí)ALT復(fù)常者為68%、有肝組織學(xué)改善者為72%，均優(yōu)于接受拉米夫定治療者；但兩組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相似（21%和18%）治療到3年時(shí)，其總體累積耐藥率為3.3％，其中一開始就服用0.5 mg患者的3年累積耐藥率為1.7%。拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改

26、善生化指標(biāo)，但療效較初治者降低，且病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯增高。,四、抗HIV病毒藥物,艾滋?。ˋIDS）,即獲得性免疫缺陷綜合征，是人免疫缺陷病毒（HIV）通過性接觸或輸血或血制品等方式侵入人體，特異性地破壞輔助性T淋巴細(xì)胞，造成機(jī)體細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重受損而發(fā)生的一種致命性慢性傳染病。,HIV virus,臨床表現(xiàn),無癥狀感染： 持續(xù)1～10年，平均5年，無自覺癥狀，僅血清抗HIV抗體陽性典型艾滋?。?表現(xiàn)為免疫功能缺陷所致的

27、繼發(fā)性機(jī)會(huì)性感染（肺孢子菌?。┗驉盒阅[瘤（卡波氏肉瘤）的癥狀。,藥物治療（抗HIV病毒）,逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 核苷類：齊多夫定、拉米夫定、 非核苷類：奈韋拉平、依法韋侖蛋白酶抑制劑 沙奎那韋、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋,齊多夫定,為1987年FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)治療艾滋病有效藥物。與其他抗-逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療HIV感染的成年人和兒童。可降低HIV母-嬰傳播率，亦可用于HIV陽

28、性懷孕婦女及其新生兒。 主要不良反應(yīng)為抑制骨髓，患者可出現(xiàn)貧血、粒細(xì)胞減低，脂肪肝等。,,奈韋拉平,作用機(jī)制：為非核苷類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，不與三磷酸核苷競(jìng)爭(zhēng)。對(duì)HIV-2無效。適應(yīng)癥：與其他抗HIV-1藥物聯(lián)合用藥，可單獨(dú)用于預(yù)防母嬰傳播 不良反應(yīng)：惡心、疲勞、發(fā)熱、頭痛、嗜睡、嘔吐、腹瀉、腹痛和肌痛,作用機(jī)制：抑制HIV蛋白酶，可導(dǎo)致形成無感染性的不成熟病毒顆粒。單獨(dú)或與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的核苷類藥物合用治療晚期艾滋病病人

29、。不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉、虛弱、腹痛、厭食、味覺異常、感覺異常。此外還有頭痛、血管擴(kuò)張等,利托那韋,雞尾酒療法,由美籍華裔科學(xué)家何大一于1996年提出，是通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病。該療法的應(yīng)用可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，最大限度地抑制病毒的復(fù)制，使被破壞的機(jī)體免疫功能部分甚至全部恢復(fù)，從而延緩病程進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生命，提高生活質(zhì)量。,雞尾酒療法,核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑,