抗病毒藥物的副作用及其處理

1、抗病毒藥物的副作用及其處理,吉林市船營(yíng)區(qū)關(guān)愛(ài)醫(yī)院 臧立權(quán),主要內(nèi)容,近期的副作用脂肪營(yíng)養(yǎng)綜合癥核苷類藥物的線粒體毒性,副作用監(jiān)測(cè)指標(biāo)——實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),血常規(guī)肝功能腎功能血淀粉酶血脂血糖血乳酸水平,副作用監(jiān)測(cè)指標(biāo)——臨床指標(biāo),消化道癥狀神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：周?chē)暮椭袠械钠ふ罟琴|(zhì)疏松∕骨密度下降體型改變,胃腸道副反應(yīng),幾乎所有的抗病毒藥物——核苷類藥物物，非核苷類藥物，特別是蛋白酶抑制劑，

2、尤為普遍，尤其在治療早期。腹部不適，厭食，腹瀉，惡心嘔吐。還可發(fā)生燒心，腹痛，腹脹，便秘。影響日常的生活外，還遭成脫水、營(yíng)養(yǎng)不良、隨后體重下降，以及血藥濃度降低，出現(xiàn)耐藥毒株的危險(xiǎn)。通常在治療4到6周后緩解。,胃腸道副反應(yīng)應(yīng)對(duì),與餐同服、對(duì)癥藥物應(yīng)用、惡心持續(xù)兩個(gè)月以上，應(yīng)該考慮治療方案。燕麥麩片治療蛋白酶抑制劑相關(guān)腹瀉有效而且廉價(jià)。鈣可緩解蛋白酶抑制劑相關(guān)腹瀉。,肝毒性,NNRTTs經(jīng)常在治療的前12周內(nèi)導(dǎo)致超敏反應(yīng)。核苷

3、類似物導(dǎo)致肝脂肪變性，通常出現(xiàn)在治療6個(gè)月以上。PT類藥物在治療過(guò)程的任何階段都可發(fā)生肝毒性——伴慢性病毒性肝炎患者尤其危險(xiǎn)。,抗病毒治療后出現(xiàn)的異常,抗病毒治療后出現(xiàn)肝毒性的處理原則,抗病毒治療過(guò)程中肝臟毒性原因,一是HBV的清除，3TC抗病毒治療的成功反應(yīng)，肝臟損傷得到改善；二是在治療過(guò)程中HBV復(fù)制活躍，出現(xiàn)耐藥，肝臟疾病進(jìn)展；三是藥物的肝臟毒性，可以加速肝臟的疾病進(jìn)展；四是其他原因，如合并其他肝炎病毒，代謝失調(diào)，乳酸中毒

4、等。,耐藥的發(fā)生,混合感染應(yīng)用含有3TC的方案時(shí)，HBV出現(xiàn)耐藥的平均治療17個(gè)月，在治療兩年時(shí)，50%的患者出現(xiàn)耐藥，其耐藥位點(diǎn)主要是M550V,M550I,而且耐藥發(fā)生后HBV變異株的復(fù)制水平緩慢增加，有時(shí)可以達(dá)到治療前的水平。而且在不包含3TC的方案里，盡管也使用其他的核苷類藥物，但是沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)HBV的耐藥情況。一旦發(fā)生耐藥主要表現(xiàn)為HBVDNA的水平升高和中等程度的轉(zhuǎn)氨酶升高。,耐藥的處理,目前能夠用于治療耐3TC的抗HBV的

5、有阿的福韋（ADV),恩替卡韋（ETC),TDF。AND已經(jīng)用于治療3TC耐藥的HIV∕HBV的混合感染，ADV10mg∕天3TC150mg一天兩次，對(duì)HBV起到了很好的抑制作用，對(duì)HIV的病毒載量和CD4細(xì)胞的變化無(wú)顯著的影響，ETC1mg∕天，與含有3TC的HAART合用同樣也起到了抗HBV的作用，與其他的HAART藥物無(wú)相互作用。TDF無(wú)論是對(duì)HBV的野毒株，還是耐藥株均有很強(qiáng)的活性，而且該藥物已經(jīng)批準(zhǔn)治療HIV。在小規(guī)模的HIV

6、∕HBV的混合感染研究中已經(jīng)顯示出了對(duì)HIV∕HBV的活性。但是更進(jìn)一步的研究仍在進(jìn)行中。,使用NVP注意事項(xiàng),基線CD4+T淋巴細(xì)胞≥400mm3的男性，基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥250mm3的女性，NVP會(huì)增加肝毒性的危險(xiǎn)，并通常會(huì)出現(xiàn)在開(kāi)始治療后16周以內(nèi)，因此對(duì)上訴兩者患者應(yīng)避免使用。女性患者如果即將使用NVP，建議推遲到CD4+T淋巴細(xì)胞下降至＜250／mm3再開(kāi)始治療。對(duì)用利福平治療的艾滋病合并結(jié)核病患者應(yīng)避免同時(shí)使用N

7、VP。對(duì)過(guò)去6個(gè)月使用過(guò)單劑量NVP進(jìn)行母嬰阻斷的婦女，開(kāi)始新的抗病毒治療是應(yīng)避免使用NVP。,NVP,不良反應(yīng)：主要的毒副作用的皮疹，發(fā)生率約為17%，有的甚至報(bào)告發(fā)生率為34%，嚴(yán)重的皮疹發(fā)生率為7%，通常為伴有或不伴有瘙癢的斑丘疹，位于軀干，面部和四肢。多數(shù)在服藥后的第一個(gè)月發(fā)生，嚴(yán)重者需停藥，有的甚至需要住院治療。停藥的指征是嚴(yán)重的皮疹，皮疹伴有發(fā)熱，水泡，結(jié)膜炎，水腫，關(guān)節(jié)痛。其他的副作用包括發(fā)燒，惡心，頭痛。,NVP,為肝

8、炎，輕重不一。當(dāng)肝功能中度到重度損傷時(shí)，應(yīng)停止用藥，肝功能恢復(fù)正常時(shí)，可重新用藥。但是如果再次發(fā)生肝炎，永不得再次使用。,EFV注意事項(xiàng),由于有致畸的危險(xiǎn)，EFV在妊娠的前3個(gè)月是禁忌，但在妊娠中晚期（13周以后）可以應(yīng)用。所有用EFV抗病毒治療的婦女，必須接受妊娠試驗(yàn)檢測(cè)和服用EFV對(duì)妊娠潛在危險(xiǎn)的咨詢，必須采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?腎臟問(wèn)題,替諾福韋：血清肌酐上升，近端腎小管酸中毒，血糖正常尿糖陽(yáng)性，低磷血癥，血尿酸降低，低血鉀，全氨

9、基酸尿和蛋白尿，發(fā)生在治療數(shù)月后，通常停藥后腎功能恢復(fù)正常。茚地那韋阿扎那韋,多發(fā)性外周神經(jīng)病,遠(yuǎn)端對(duì)稱分布的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙，治療數(shù)月后逐漸出現(xiàn)。其他危險(xiǎn)因素有：維生素B12缺乏，酗酒，糖尿病，營(yíng)養(yǎng)不良，或者應(yīng)用其他神經(jīng)毒性藥物。,,對(duì)于嚴(yán)重的3到4級(jí)的外周神經(jīng)炎要停用引起神經(jīng)炎的藥物，并給予大量的維生素B12或神經(jīng)生長(zhǎng)激素，有條件的可請(qǐng)神經(jīng)科醫(yī)生會(huì)診，協(xié)助診治。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂,頭暈，失眠，夢(mèng)魘：甚至可出現(xiàn)情緒波動(dòng)，抑郁，人格解

10、體，妄想，思維混亂和自殺傾向。患者會(huì)持續(xù)回憶夢(mèng)境及晨起后不振。治療開(kāi)始最初幾天或幾周出現(xiàn)。如果持續(xù)出現(xiàn)兩到四周。EFV劑量調(diào)整晚上400mg，早上200mg，這樣50%的患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不適反應(yīng)減少，如分次服藥后甚至超過(guò)6周仍有癥狀，應(yīng)換掉依非韋倫。勞拉西泮可以減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)，氟哌啶醇可用于恐慌發(fā)作和夢(mèng)魘，以上兩種藥物都禁用于重癥患者。,血液系統(tǒng)改變,HIV感染本身可導(dǎo)致血細(xì)胞減少?？共《舅幬铮ㄌ貏e是齊多夫定）引起骨髓

11、抑制，出現(xiàn)在治療的前3個(gè)月。白細(xì)胞減少也可發(fā)生于應(yīng)用茚地那韋，阿巴卡韋和替諾福韋患者。,AZT使用注意事項(xiàng),AZT僅用于血紅蛋白（Hb）高于90g／L的患者；對(duì)貧血患者（Hb）≤90g／L,或者基線時(shí)中性粒細(xì)胞低于0.75×109/L時(shí)，可以選擇d4t代替，待上訴狀況轉(zhuǎn)好后，應(yīng)盡快換成AZT。,骨髓抑制的處理,在前3個(gè)月要密切監(jiān)測(cè)病人血象的變化，對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重貧血（血紅蛋白＜75g／L，或比基礎(chǔ)值減少25%以上），粒細(xì)胞細(xì)胞減

12、少（粒細(xì)胞細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.75×109／L，或比基礎(chǔ)值減少50%以上）的病人，要考慮停藥。待血象恢復(fù)考慮重復(fù)使用。如若再出項(xiàng)血象變化需永久停藥。情況嚴(yán)重的病例：要給病人輸血，注射促紅素，補(bǔ)充葉酸鐵劑，注射集落細(xì)胞刺激因子。,出血事件增加,伴有血友病A或B的HIV患者應(yīng)用蛋白酶抑制劑治療后數(shù)周，其關(guān)節(jié)內(nèi)和軟組織自發(fā)出血情況增加。,過(guò)敏反應(yīng),所有非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及核苷類似物，阿巴卡韋和蛋白酶抑制劑，安潑那韋，阿扎那韋，替拉那

13、偉和darunavir都可發(fā)生。不推薦同時(shí)使用阿巴卡韋和NNRTIS,乳酸酸中毒,大約15—35%應(yīng)用核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）患者會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀的高乳酸血癥。應(yīng)用司他夫定和去羥肌苷治療發(fā)生乳酸酸中毒最為常見(jiàn)。齊多夫定，阿巴卡韋和拉米夫定治療次之。危險(xiǎn)因素有肥胖，女性，妊娠聯(lián)用利巴韋林或羥基脲，肌酐清除率降低，以及低CD4+T細(xì)胞。,乳酸酸中毒,臨床癥狀有疲乏，惡心和嘔吐，腹痛，體重下降，腹瀉，這些癥狀并不特意，可能進(jìn)展迅速

14、，更多是逐漸進(jìn)展。血乳酸水平上升，伴或不伴代謝性酸中毒。乳酸水平在3至5mmol／L之間，推薦警惕地等待并規(guī)律檢測(cè)；乳酸水平大于5mmol／L，應(yīng)立即停用NRTI治療并開(kāi)始支持治療。乳酸水平大于10mmol／L，患者死亡率接近80%。,乳酸酸中毒,自NRTIs啟用到線粒體毒性發(fā)生平均時(shí)間為8個(gè)月。A型由于缺氧引起，見(jiàn)于敗血癥，心源性休克，嚴(yán)重貧血等。B型見(jiàn)于長(zhǎng)期服用二甲雙胍的糖尿病患者，肝臟損傷，酒精中毒，核苷類似物應(yīng)用和惡性腫瘤

15、患者等。艾滋病患者等NRTIs所致乳酸酸中毒屬于B型。,無(wú)血管性壞死,發(fā)生率接近0.4%無(wú)血管性壞死的危險(xiǎn)因素包括酗酒，高脂血癥，類固醇治療，血液高凝狀態(tài)，血紅蛋白病，創(chuàng)傷，吸煙過(guò)多及慢性胰腺炎。最常見(jiàn)的壞死部位是股骨頭，肱骨頭次之，最初主訴為負(fù)重時(shí)受累關(guān)節(jié)疼痛，隨時(shí)間推移癥狀進(jìn)行性加重，開(kāi)始時(shí)可無(wú)癥狀，但隨后可出現(xiàn)嚴(yán)重的骨痛和活動(dòng)減少。股骨頭壞死引起臀部和腹股溝疼痛，可放射至膝蓋。,無(wú)血管性壞死,如果首次出現(xiàn)臀部疼痛都應(yīng)密切檢。甚

16、至中密度骨或關(guān)節(jié)疼痛的患者也應(yīng)早進(jìn)行MRI檢查，因此比常規(guī)X線檢查敏感得多。早起診斷和治療可緩解患者疼痛，避免造成活動(dòng)障礙和外科手術(shù)。,骨量減少／骨質(zhì)疏松,骨密度降低，介于-1到-2.5標(biāo)準(zhǔn)差（SD）值示骨量減少，-2.5SD以上者是骨質(zhì)疏松骨量減少和骨質(zhì)疏松常常沒(méi)有癥狀，骨質(zhì)疏松主要發(fā)生于椎骨，手臂和髖部次之。,脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合癥,代謝并發(fā)癥和脂肪重新分布代謝異常是進(jìn)展為心血管疾病重要的潛在危險(xiǎn)最顯著的臨床體征是面部（眶周和顳部

17、），四肢，臀部的皮下脂肪消失。研究證明治療的前幾個(gè)月四肢脂肪先增加，隨后數(shù)年進(jìn)行性減少，伴隨外周脂肪消失有內(nèi)臟脂肪積聚，內(nèi)臟肥胖是脂肪異常分布的特有現(xiàn)象,脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合癥,橫斷面研究，脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合癥的患病率估計(jì)在30%到50%之間。常見(jiàn)于聯(lián)用核苷類似物和蛋白酶抑制劑治療的患者，核苷類似物中與脂肪萎縮關(guān)系最為密切的是齊多夫定和司他夫定。,脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合癥,代謝的變化包括外周和肝臟的胰島素抵抗，糖耐量受損，2型糖尿病，高甘油三脂

18、血癥，高膽固醇血癥，游離脂肪酸（FFA）升高，以及高密度蛋白降低。胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良的患病率為20—50%。,脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合癥,改變生活方式：飲食控制；聯(lián)合降脂藥物；規(guī)律運(yùn)動(dòng)；戒煙。特殊治療：換藥研究血脂雖然沒(méi)有正常，但是已經(jīng)證實(shí)很多患者血脂（總膽固醇，LDL膽固醇及甘油三酯）和／或胰島素抵抗得到確實(shí)的改善。停用蛋白酶抑制劑不能改善脂肪萎縮，但停用胸腺嘧啶核苷類似物司他夫定或齊多夫定通常出現(xiàn)緩慢的恢復(fù)（經(jīng)過(guò)數(shù)月或數(shù)年）。

19、,高脂血癥的治療,在HAART過(guò)程中可以小心使用阿伐他?。⊿ortis.），氟伐他?。≒ravasin.），但是洛伐他?。∕evinacor.）和辛伐他汀（Zocor.）因他們對(duì)Pis可能有相互作用，故應(yīng)避免使用。纖維酸類似物例如吉非貝齊或非諾貝特對(duì)降低甘油三酯特別有效，在嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者（1000mg／dl）應(yīng)考慮應(yīng)用。,脂肪分布異常的治療,二甲雙呱作為治療脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合癥的藥物已被評(píng)估?？赡軠p少腹內(nèi)脂肪，肌酐大于1.5mg