乙肝抗病毒藥物的耐藥管理v

1、主講人：** 醫(yī)院 ** 主任醫(yī)師,乙肝抗病毒藥物的耐藥管理,耐藥及其危害如何防止耐藥現(xiàn)有的耐藥管理方案,目 錄,,第一部分第二部分第三部分,,第一部分 耐藥及其危害,什么是耐藥,乙肝病毒的復(fù)制，以核心遺傳物質(zhì)DNA為模板，在復(fù)制過程中，病毒DNA的排列會(huì)發(fā)生一定的錯(cuò)誤或者變化，所生成的新病毒不同于原來的病毒，這種現(xiàn)象稱為“病毒變異”。 病毒變異后，就有可能使原本有效的抗病毒藥物效力大大減弱甚至失去作用

2、，這就是常說的“耐藥”。,耐藥的危害之一,藥物失效,耐藥發(fā)生后，原本有效的藥物對(duì)病毒的抑制作用消失，導(dǎo)致HBV DNA水平、ALT水平等指標(biāo)再次升高，病毒復(fù)制卷土重來。,耐藥的危害之二,病情惡化,耐藥致使病毒大量復(fù)制，肝臟再次受到嚴(yán)重?fù)p傷，病情惡化，可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致肝衰竭或死亡。,,請(qǐng)慎重選擇藥物，不要對(duì)我造成“二次打擊”！,耐藥的危害之三,產(chǎn)生多種藥物耐藥，給以后的治療帶來麻煩,耐藥發(fā)生后，不但以前使用的藥物會(huì)失去作用，還

3、會(huì)使以后使用的其他藥物療效下降，產(chǎn)生對(duì)多種藥物的耐藥，陷入“耐藥——換藥或加藥——更多耐藥”的惡性循環(huán)，甚至出現(xiàn)“無藥可用”的困境。,耐藥的危害之四,治療費(fèi)用大大增加,一旦發(fā)生耐藥，原先有效的藥物失效，換用或加用其它藥物進(jìn)行治療時(shí)，將使治療的成本大大增加。 同時(shí)，耐藥使得病情惡化，導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，此時(shí)用于對(duì)癥治療的治療及檢查的費(fèi)用大大增加，同時(shí)對(duì)個(gè)人以及家人的工作生活都造成極大負(fù)擔(dān)。,耐藥的危害之五,耐藥病毒逃逸,由耐藥引起的耐藥病毒

4、就如同怪獸，如果得以傳播，患者感染的就是耐藥病毒，而一般藥物對(duì)耐藥病毒無能為力，人類健康受到嚴(yán)重威脅，造成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生危害。,,第二部分 如何防止耐藥,如何發(fā)現(xiàn)耐藥,如何防止耐藥,如何防止耐藥——啟動(dòng)治療的時(shí)機(jī)要謹(jǐn)慎,對(duì)于以下患者啟動(dòng)抗病毒治療要謹(jǐn)慎： 肝臟炎癥病變輕微 難以取得持續(xù)應(yīng)答 （如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期） 特別是當(dāng)這些患者＜30歲 攜帶者一般不需抗病毒

5、治療,如何防止耐藥——初始治療時(shí)選用強(qiáng)效低耐藥的藥物,如條件允許，開始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。,如何防止耐藥——規(guī)范治療，不隨意停藥換藥,在用核苷（酸）類藥物治療后應(yīng) 遵醫(yī)囑按時(shí)、足量服藥 不隨意停藥或換藥 建立隨訪檔案,,第三部分 現(xiàn)有的耐藥管理方案,現(xiàn)有的耐藥管理方案,什么是預(yù)防耐藥,“預(yù)防耐藥”是指在乙肝患者初始治療時(shí)，選擇強(qiáng)效低耐藥的抗病毒藥物（即高基因屏障藥物），積極主動(dòng)降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)，最大程度地

6、避免耐藥發(fā)生； 其本質(zhì)是一種預(yù)防的方法，是避免嚴(yán)重臨床后果及額外經(jīng)濟(jì)及時(shí)間成本的最佳策略。,藥物敏感病毒株,自發(fā)產(chǎn)生的病毒突變株,乙肝病毒復(fù)制,最大程度的抑制=最低程度的耐藥,時(shí)間,為什么強(qiáng)效抑制病毒可以預(yù)防耐藥？,若病毒抑制不徹底容易導(dǎo)致耐藥的發(fā)生,藥物敏感病毒株,耐藥變異株,自發(fā)產(chǎn)生的病毒突變株,病毒抑制不徹底=病毒反彈引發(fā)耐藥,乙肝病毒復(fù)制,時(shí)間,核苷（酸）類藥物抗病毒能力強(qiáng)弱比較：恩替卡韋抗病毒能力最強(qiáng),乙肝病毒HBV DNA

7、的降低幅度,恩替卡韋治療的病毒降低幅度最高,恩替卡韋具有高基因屏障,高基因屏障藥物是指乙肝病毒DNA在多個(gè)位點(diǎn)同時(shí)出現(xiàn)變異時(shí)才會(huì)產(chǎn)生耐藥性的藥物，如恩替卡韋。這種大大降低耐藥發(fā)生的能力，就叫高基因屏障，就像一座不可逾越的高墻，牢牢阻礙了耐藥的發(fā)生。低基因屏障藥物是指乙肝病毒DNA在1個(gè)位點(diǎn)發(fā)生變異時(shí)就產(chǎn)生耐藥性的藥物，如拉米夫定、阿德福韋和替比夫定。這種極易產(chǎn)生耐藥的性質(zhì)就叫低基因屏障。,核苷（酸）類藥物的耐藥發(fā)生率高低比較,非頭

8、對(duì)頭比較,,低基因屏障藥物，高耐藥發(fā)生率,恩替卡韋具有高基因屏障，耐藥發(fā)生率最低,國內(nèi)外指南對(duì)初始治療藥物的建議,2009歐洲指南,恩替卡韋和替諾福韋（我國未上市）具有強(qiáng)效的乙肝病毒抑制作用且有高耐藥基因屏障。因此它們可明確作為一線單藥治療方案。,IA：恩替卡韋、替諾福韋（我國未上市）IB：拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定在已上市的核苷（酸）類藥物中，恩替卡韋（IA）為首選用藥。,如條件允許，開始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率

9、低的藥物。,I：循證醫(yī)學(xué)級(jí)別（I>II>III）；A：強(qiáng)推薦；B：弱推薦。,恩替卡韋被國內(nèi)外指南推薦為一線用藥,,已在中國上市的4種核苷（酸）類藥物中，恩替卡韋 具有高基因屏障， 抗病毒能力最強(qiáng)， 耐藥發(fā)生率最低， 核苷初治6年累計(jì)耐藥率僅為1.2%。因此，恩替卡韋在國內(nèi)外指南中被推薦為一線用藥。,什么是挽救治療,“挽救治療”是指在患者發(fā)生耐藥之后，才改變現(xiàn)有的抗病毒治療方案（加藥或者換藥），也有的稱為“救援治

10、療”或“補(bǔ)救治療”； 其本質(zhì)是一種補(bǔ)救的方法； 多數(shù)是由于使用拉米夫定等高耐藥的藥物所引起。,挽救治療的原則——加用或換用沒有交叉耐藥的藥物,一旦發(fā)生耐藥，應(yīng)啟動(dòng)合適的挽救治療方案，加用或換用沒有交叉耐藥的藥物。,,A181V/T是下列四種核苷（酸）類藥物的共用耐藥通道,耐藥后的挽救治療方案,——《美國乙肝實(shí)踐指南》 AASLD,挽救治療無法解決耐藥問題,什么是預(yù)測耐藥,“預(yù)測耐藥”是指在患者使用耐藥風(fēng)險(xiǎn)較高的抗病毒藥物（如拉米

11、夫定、替比夫定等）進(jìn)行治療后，根據(jù)患者24周治療的應(yīng)答情況及時(shí)調(diào)整現(xiàn)有的治療策略，以延緩或相對(duì)降低耐藥的風(fēng)險(xiǎn)； 其本質(zhì)是一種隨訪觀察的方法，是患者在選擇了較弱的武器之后，所采取的走一步看一步的被動(dòng)策略。,預(yù)測耐藥的局限性,“預(yù)測耐藥”和“挽救治療”一樣，不能真正避免耐藥的發(fā)生； “預(yù)測耐藥”是一種賭博，一旦經(jīng)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)耐藥，對(duì)這個(gè)患者而言，就意味著賭博失敗，患者必須接受耐藥的現(xiàn)實(shí)，開始挽救治療；國產(chǎn)HBV DNA檢測敏感度不高，可能

12、無法及時(shí)、準(zhǔn)確地 “預(yù)測” 耐藥，從而錯(cuò)過最佳挽救治療時(shí)間。 因此，開始治療時(shí)就應(yīng)選擇強(qiáng)效低耐藥的藥物，從源頭上減少耐藥的發(fā)生才是最佳的耐藥管理策略。,預(yù)測耐藥和挽救治療無法避免耐藥,預(yù)測耐藥和挽救治療都無法避免耐藥風(fēng)險(xiǎn)，一旦發(fā)生耐藥，就陷入“耐藥——加藥或換藥——再耐藥——再加藥或換藥”的惡性循環(huán)，致使肝臟一次次受到嚴(yán)重的打擊，肝臟炎癥和纖維化日益嚴(yán)重，發(fā)生肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增高。,預(yù)防耐藥是最佳的耐藥管理策