核苷類抗病毒藥物的研究開發(fā)進展

1、全國醫(yī)藥學(xué)術(shù)交流會暨臨床藥理學(xué)研究進展培訓(xùn)班中國烏魯木齊2006.8.7~121核苷類抗病毒藥物的研究開發(fā)進展沈靈佳(湖北省抗病毒藥物重點實驗室、湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司、湖北科益藥業(yè)股份有限公司，武漢430061)1核苷與DNA1953年，一個名叫沃森（JamesWatson）的年僅25歲的美國年輕人（生物學(xué)博士后）與他37歲的同事、英國物理學(xué)家克里克（FrancisCrick）在劍橋大學(xué)卡文迪什實驗室共同完成了一項驚天之舉——發(fā)

2、現(xiàn)了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，當(dāng)年4月25日，他們的一篇題為“核酸的分子結(jié)構(gòu)”的論文在著名的《自然》（《Nature》）雜志上發(fā)表，將生命的秘密展現(xiàn)在世人面前，開啟了分子生物學(xué)時代。DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)與相對論、量子力學(xué)一起被譽為20世紀(jì)自然科學(xué)最偉大的3個發(fā)現(xiàn)。沃森、克里克也因此分享了1962年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。神秘的DNA究竟是什么？了解DNA的分子組成有助于我們了解什么是核苷和核苷酸、了解核苷類抗病毒藥的作用原理。DNA分子的基本單位就是核苷酸

3、：脫氧核糖核酸（DNA）單鏈＝核苷酸＋核苷酸＋……＋核苷酸＋核苷酸；核苷酸＝核苷＋磷酸；核苷=堿基＋D－2－脫氧核糖。組成DNA的堿基有四個：腺嘌呤（adenine，A）、胸腺嘧啶（thymine，T）、鳥嘌呤（guanine，G）和胞嘧啶（cytosine，C）。DNA鏈一個堿基通過氫鍵與另一條DNA鏈的一個堿基由氫鍵按堿基互補配對原則（查戈夫法則）配對形成堿基對（A配T，G配C）。堿基對堆積在雙鏈內(nèi)側(cè)它們排列方式像梯子上的橫木糖環(huán)和

4、磷酸基排列在外側(cè)，形成DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。2DNA與病毒病毒（virus）是介于生命與非生命之間的一種物質(zhì)形式，自由于細胞之外時，不能復(fù)制，不表現(xiàn)生命流行性，但病毒進入宿主細胞之后，可以控制細胞，進行自我復(fù)制、增殖，表現(xiàn)其生命形式。病毒沒有細胞結(jié)構(gòu)，所以又稱為非細胞生物，它是微生物中最小的生命實體。病毒的組成極其簡單，它是由一層蛋白或脂蛋白保護性外殼和一種核酸（DNA或RNA）組成。[作者簡介]沈靈佳（1962），男，浙江人，研究員，主要

5、從事抗病毒藥的研究與開發(fā)工作。有的病毒甚至沒有蛋白質(zhì)，只含有具有單獨侵染性的較小型的核糖核酸（RNA）分子，即類病毒（viroid）；有的只含有不具備侵染性的RNA，通常稱為擬病毒（virusoid）；有的沒有核酸而有感染性的蛋白質(zhì)顆粒，通常稱為朊病毒（prion）。一般把類病毒、擬病毒和朊病毒統(tǒng)稱為亞病毒（subviruses）。根據(jù)病毒宿主細胞不同，可以將病毒分為3大類：專門寄生在人和動物細胞里的動物病毒，如流感病毒；專門寄生在植物

6、細胞里的植物病毒，如煙草斑紋病毒；專門寄生在細菌細胞內(nèi)的細菌病毒，也叫噬菌體，如大腸埃希菌噬菌體。2005年5月，國際病毒分類委員會提出的第8份報告稱，已發(fā)現(xiàn)的病毒超過6000種，分為3個目，73科，9個亞科，287屬，1938種；而使人類致病的病毒有1200多種，若包括亞病毒及病毒變異株，其總數(shù)已超過10000多種。病毒感染引起疾病嚴(yán)重危害人類健康，據(jù)不完全統(tǒng)計，超過50%的流行性傳染病是由病毒感染引起，如天花、麻疹、狂犬病、脊髓灰質(zhì)

7、炎、流感、乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、急性重癥呼吸綜合征（SARS）、禽流感等。3核苷類抗病毒藥物根據(jù)病毒的生物學(xué)特性，可以通過以下幾個方式來闡述抗病毒藥物的作用機制：①阻斷病毒脫殼；②阻斷病毒核酸合成；③阻斷病毒蛋白質(zhì)合成；④阻斷病毒釋放；⑤核苷類抗病毒藥物的作用機制主要是阻斷病毒核酸合成。什么是核苷類抗病毒藥物？對核苷（酸）的堿基或糖基部分進行修飾，或者同時對堿基和糖基進行雙重修飾，可得到核苷類似物（nucleosideanalog

8、ue）或核苷酸類似物（nucleotideanalogue），它們能取代病毒正常的核酸前體或抑制核酸合成酶，阻斷病毒核酸的合成，阻止病毒DNA鏈的延伸，從而對病毒產(chǎn)生選擇性的抑制作用。這類具有抗病毒活性的核苷或核苷酸類似物通稱為核苷類抗全國醫(yī)藥學(xué)術(shù)交流會暨臨床藥理學(xué)研究進展培訓(xùn)班中國烏魯木齊2006.8.7~123索利夫定糖基堿基雙重修飾抗HSV1993年（已撤銷）Shoji（日）阿巴卡韋糖基堿基雙重修飾抗HIV1998年GlaxoWe

9、llcome（英）恩曲他濱糖基堿基雙重修飾抗HIV、抗HBV2003年Gilead（美）是4開環(huán)核苷類抗病毒藥物4.1更昔洛韋（ganciclovir）化學(xué)名：9(13二羥基2丙氧甲基)鳥嘌呤。美國Syntex公司于1988年獲準(zhǔn)上市的抗皰疹病毒的開環(huán)鳥嘌呤核苷類似物，其作用機制是抑制病毒DNA的合成和復(fù)制，用于治療嚴(yán)重免疫功能下降并發(fā)的CMV感染，眼部局部給藥可用于HSV感染。國內(nèi)由湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院于1994年率先研制成功并由湖北

10、科益藥業(yè)股份有限公司獨家生產(chǎn)，獲得8a的新藥保護期。該項目獲得國家科技進步二等獎。湖北科益藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)上市的更昔洛韋品種有注射用更昔洛韋（商品名：麗科偉）、更昔洛韋膠囊（商品名：麗科樂）、更昔洛韋眼用凝膠（商品名：麗科明）。其中更昔洛韋膠囊和眼用凝膠為國內(nèi)獨家品種。更昔洛韋的特點：①廣譜。對多種DNA病毒均有很強活性，尤其是皰疹病毒科的8種病毒都有很強的抑制作用，對逆轉(zhuǎn)錄病毒有協(xié)同作用；②高效。為已知療效最好、活性最強的抗DNA

11、病毒藥物之一，抑制巨細胞病毒（CMV）效果比阿昔洛韋強50倍，是目前治療和預(yù)防CMV感染唯一的首選藥物；③作用迅速、持久：更昔洛韋經(jīng)皰疹病毒胸苷激酶或CMVU19基因磷酸化為單磷酸更昔洛韋，后經(jīng)細胞激酶進一步磷酸化為二磷酸、三磷酸更昔洛韋，活性物質(zhì)三磷酸更昔洛韋在感染細胞內(nèi)可保持持久的作用，其半衰期可達到20h；④特異性作用。在病毒感染的細胞內(nèi)更昔洛韋更容易被磷酸化；在病毒感染細胞內(nèi)更昔洛韋三磷酸酯的濃度是正常細胞的100倍；對病毒DN

12、A聚合酶的親合力遠高于正常細胞；⑤不易耐藥。多途徑活化和多環(huán)節(jié)的作用致使耐藥性不易產(chǎn)生，且對多種藥物誘導(dǎo)的耐藥毒株仍有強效；⑥具有良好的安全性。對感染的細胞具有高選擇性，只被病毒編碼或誘導(dǎo)的激酶活化；特異性作用于病毒的DNA合成過程，阻止病毒DNA鏈的延伸，選擇性抗病毒，對正常細胞影響很小；⑦可注射給藥，適合移植術(shù)后的防治CMV感染；口服膠囊劑型適用出院后的維持治療，患者服用更方便；眼用凝膠劑治療眼部皰疹感染，局部藥濃高，與普通眼膏劑型

13、比較，凝膠劑不引起視覺模糊，患者順應(yīng)性好。4.2阿昔洛韋(aciclovir)又名無環(huán)鳥苷化學(xué)名：9(2羥基乙氧基甲基)鳥嘌呤。該藥于1974年由Schaeffer等合成，英國GlaxoWellcome公司開發(fā)，是廣譜、高效、低毒的抗皰疹病毒藥，對單純皰疹Ⅰ型（HSVI）、Ⅱ型（HSVⅡ）病毒，水痘帶狀皰疹病毒（VZV），EpsteinBarr病毒（EBV）和人皰疹6型病毒（HHV6）有很強的抑制作用。臨床上常用于治療角膜炎，皮膚、黏膜

14、和口唇部HSVⅠ感染，原發(fā)或復(fù)發(fā)性HSVⅡ生殖皰疹，水痘和帶狀皰疹。國內(nèi)由湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院首先研制成功，由湖北科益藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，該項目分別獲得衛(wèi)生部科技成果乙等獎和湖北省科技成果一等獎。湖北科益藥業(yè)有限公司生產(chǎn)上市的阿昔洛韋品種有注射用阿昔洛韋（商品名：麗科欣）、阿昔洛韋片（商品名：麗科平）、阿昔洛韋軟膏。阿昔洛韋的特點：①廣譜高效。對單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒等具有抑制作用。臨床應(yīng)用20余年，證實對DNA病

15、毒感染療效確切。②安全性高。對病毒有特殊的親和力，但對哺乳動物宿主細胞毒性低。長期臨床應(yīng)用結(jié)果，確證該藥有較高的安全性；③被列為國家醫(yī)保目錄抗病毒藥；④劑型規(guī)格齊全，適應(yīng)注射、口服、外用等不同需求；4.3伐昔洛韋（valaciclovir）為阿昔洛韋的L纈氨酸酯。英國GlaxoWellcome公司開發(fā)的阿昔洛韋的L纈氨酸酯（Lvalylester），是阿昔洛韋的前藥，1995年1月在英國和愛爾蘭首先上市，同年6月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療帶