洛韋類抗病毒藥物的晶型研究.pdf

1、藥物的多晶型可直接影響原料藥和制劑的生產(chǎn)及質(zhì)量，進(jìn)而影響藥物制劑的生物利用度和臨床療效，故對藥物晶型的研究已成藥物研究開發(fā)過程的重要內(nèi)容。洛韋類抗病毒藥物存在復(fù)雜的多晶型現(xiàn)象，目前報(bào)道的有6種阿昔洛韋晶型，7種鹽酸伐昔洛韋晶型。在臨床應(yīng)用中，洛韋類藥物仍然存在一定的質(zhì)量和療效不穩(wěn)定現(xiàn)象，所以更全面地研究洛韋類藥物的晶型，尋找優(yōu)勢晶型有利于提高藥品質(zhì)量。
　　本文以洛韋類抗病毒藥物——阿昔洛韋和鹽酸伐昔洛韋為研究對象，針對不同藥物晶

2、型的制備工藝、晶型篩選等問題進(jìn)行了深入研究。首先優(yōu)化了阿昔洛韋三分之二水合物的制備工藝，提高了產(chǎn)品的晶型純度和產(chǎn)率;其次系統(tǒng)地研究了鹽酸伐昔洛韋的水合物和無水晶型，確認(rèn)了各晶型產(chǎn)品的制備工藝條件;最后通過晶型篩選，發(fā)現(xiàn)了一種鹽酸伐昔洛韋的半水合物新晶型，并研究了該新晶型的穩(wěn)定性。具體內(nèi)容如下:
　　(1)采用加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值的方式增大了阿昔洛韋在水中的溶解度，過程中阿昔洛韋成鹽，再以冰醋酸破鹽，優(yōu)化了阿昔洛韋三分之二水合物的

3、晶型制備工藝;再通過X射線衍射、熱分析等技術(shù)表征該晶型產(chǎn)品，結(jié)果證明上述工藝條件能有效提高晶型純度并提高純晶型產(chǎn)率。同時(shí)測定了本研究所制備晶型的穩(wěn)定性，結(jié)果表明其在高溫、高濕及強(qiáng)光照條件下均具有良好的穩(wěn)定性。另外，相比于傳統(tǒng)工藝，新工藝得到的晶型粒度更大，流動(dòng)性更好，更加便于制劑加工。
　　(2)通過調(diào)控溶劑體系、水含量、投料方式、降溫速度和干燥時(shí)間等工藝條件，得到四種鹽酸伐昔洛韋晶型，分別為Ⅰ，Ⅱ，Ⅴ和Ⅶ;再通過X射線衍射、熱分

4、析等技術(shù)確認(rèn)產(chǎn)物的晶型歸屬，并探討了各晶型結(jié)構(gòu)間的差異，建立了各晶型分析鑒別的方法。
　　(3)采用重結(jié)晶法展開新晶型的篩選研究，最終以乙二醇為良溶劑，在異丙醇與三氯甲烷的混合溶媒體系中成功制備出一種鹽酸伐昔洛韋的新晶型Ⅸ。該晶型的X衍射特征峰對應(yīng)的2θ為3.5°，6.9°，7.9°，8.5°，9.3°，13°，14.4°，16.3°，20.0°，23.5°，24.5°，27.2°，熔點(diǎn)約為197℃，失重率約為2.42％，經(jīng)計(jì)算為