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文檔簡介
1、時至今日,病毒感染引發(fā)的疾病仍是人類健康和公共衛(wèi)生的一大威脅,全球每年死于病毒感染性疾病的人數(shù)以百萬計。面對慢性病毒感染性疾病的流行、急性新出現(xiàn)病毒疫情的爆發(fā)、一度消失或已被控制病毒的“死灰復(fù)燃”以及生化武器可能被恐怖襲擊利用這些威脅,迫切需要提出安全快捷有效的抗病毒策略。傳統(tǒng)的病毒靶向策略存在諸多問題,主要包括靶標(biāo)選擇空間有限、病毒易產(chǎn)生耐藥性、以病毒為靶標(biāo)藥物的抗病毒譜較窄等。針對這些弊端提出的宿主靶向抗病毒策略,不僅具有靶標(biāo)選擇空
2、間大、不易產(chǎn)生耐藥性、有望實現(xiàn)廣譜抗病毒的優(yōu)勢,更為重要的是,為利用已知藥物抗病毒打開了廣闊的空間。由于宿主靶向抗病毒策略一個突出的優(yōu)勢就在于存在大量靶向宿主蛋白的已知藥物,所以宿主靶向抗病毒藥物重定位策略應(yīng)運而生。利用藥物重定位的方法可以充分利用已知藥物,縮短周期、節(jié)約成本、降低風(fēng)險,對于抗病毒藥物研發(fā)來說,不僅能夠滿足反恐和突發(fā)疫情控制的需要,為病毒性傳染病的防控提供應(yīng)急藥物解決方案,還能為通過模擬創(chuàng)新手段開發(fā)新藥奠定基礎(chǔ)。另外,除
3、了為人熟知的人工合成藥物,制藥產(chǎn)業(yè)也將目光轉(zhuǎn)向了天然藥物。由于天然藥物具有經(jīng)濟(jì)有效、安全性較高等優(yōu)勢,同時順應(yīng)多向藥理學(xué)的思路,近年來制藥產(chǎn)業(yè)對天然藥物的研究蓬勃發(fā)展,天然藥物在當(dāng)前藥物研發(fā)領(lǐng)域表現(xiàn)出巨大的潛力。天然藥物對于新藥研發(fā)具有很大的價值和指導(dǎo)意義,在已有抗病毒藥物中來源于天然產(chǎn)物的化合物所占比例也很高,可見天然藥物用于抗病毒治療前景廣闊。
本文綜合應(yīng)用關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的方法,收集整合了病毒感染過程中的病毒靶標(biāo)蛋白(Virus
4、 Targeting Proteins,VTPs)和關(guān)鍵宿主因子(Essential Host Factors,EHFs),結(jié)合藥物-靶標(biāo)關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)、天然藥物成分-靶標(biāo)關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù),以病毒、化合物共用靶標(biāo)為基礎(chǔ)關(guān)聯(lián)已知藥物化合物和病毒,評估已知化合物重定位于抗病毒應(yīng)用的可能性,并進(jìn)一步探索了它們用于廣譜抗病毒的潛力。本文首先收集整合了來源于文獻(xiàn)報道的病原體感染EHF,在此基礎(chǔ)上建立了EHFPI數(shù)據(jù)庫。其次將整合的病毒感染E
5、HF數(shù)據(jù)集與來自VirHostNet數(shù)據(jù)庫的VTP數(shù)據(jù)集進(jìn)行比較分析,闡述這兩種病毒感染宿主因子的聯(lián)系與區(qū)別。在此基礎(chǔ)上基于病毒與DrugBank數(shù)據(jù)庫藥物的共用靶標(biāo)建立病毒-藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò),系統(tǒng)分析已知藥物對于病毒感染進(jìn)行防治的可能性,并進(jìn)一步探討已知藥物應(yīng)用于廣譜抗病毒的潛力。此后我們還收集整理了來自HIT數(shù)據(jù)庫的天然藥物及其靶標(biāo)信息,與DrugBank數(shù)據(jù)庫靶標(biāo)進(jìn)行對比,計算分析天然藥物靶標(biāo)的富集情況,預(yù)測天然藥物在治療人類復(fù)雜疾病
6、中的傾向與趨勢。最后以相同的思路基于共用靶標(biāo)探討了天然藥物重定位于抗病毒及廣譜抗病毒的可能性。
基于系統(tǒng)生物學(xué)和分子網(wǎng)絡(luò),以計算的方法理性預(yù)測已知藥物及天然藥物成分重定位于抗病毒的潛力,大規(guī)模系統(tǒng)地評估宿主靶向抗病毒已知化合物重定位的可能性可以為藥物的發(fā)現(xiàn)與設(shè)計提供新的方法和策略。本文第一章綜述了目前抗病毒藥物研究的背景、方法與現(xiàn)狀,提出了宿主靶向策略和藥物重定位運用于抗病毒藥物研發(fā)的若干關(guān)鍵問題,闡述了論文的主要研究內(nèi)容、組
7、織形式結(jié)構(gòu)和技術(shù)路線。
高通量篩選與計算技術(shù)的飛速發(fā)展極大地促進(jìn)了微生物學(xué)發(fā)展水平,使微生物學(xué)家可以更為全面地解讀病原體-宿主相互作用關(guān)系。通過基因組規(guī)模的RNA干擾(RNA interference,RNAi)篩選實驗,可以得到病原體感染的EHF,敲除它們會嚴(yán)重影響病原體在宿主體內(nèi)的生存和復(fù)制。論文第二章展示了我們手動收集整合的病原體感染宿主的EHF及其相關(guān)信息,在此基礎(chǔ)上我們建立了EHFPI生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫及相關(guān)分析資源。
8、EHFPI數(shù)據(jù)庫包含了25種臨床上重要的病原體種類的4634個EHF基因及其對應(yīng)的蛋白質(zhì),展示了相關(guān)論文、篩選實驗、病原體和表型注釋等信息。另外,EHFPI數(shù)據(jù)庫還提供了6種有效的數(shù)據(jù)整合分析工具,以此促進(jìn)我們對EHF基因及其對應(yīng)產(chǎn)物生物學(xué)意義的理解,同時從多個角度闡釋蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)、藥物靶標(biāo)與疾病之間的關(guān)系。
我們還進(jìn)一步選取了通過基因組規(guī)模RNAi篩選實驗得到的病毒感染宿主的EHF。除此之外,還有一類重要的宿主因子即V
9、TP,它們與病毒直接相互作用以保障病毒在細(xì)胞內(nèi)的生存。然而,這兩種宿主因子之間的聯(lián)系卻很少被研究。論文第三章以人類免疫缺陷病毒1型(Human Immunodeficiency Virus-1,HIV-1)和流行性感冒A型病毒(influenza Avirus,IAV)這兩種病毒的感染為模型,對其EHF和VTP集合進(jìn)行比對分析,發(fā)現(xiàn)兩種病毒EHF與VTP的重合程度非常小,二者都具有明顯的差異基因表達(dá),調(diào)控方向一致。EHF與VTP都傾向于
10、占據(jù)人類蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)上具有拓?fù)渲匾缘奈恢?,兩者之間傾向于直接相互作用。我們還針對這兩種病毒識別出一些連接度比較大的EHF和VTP。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),對于EHF與VTP共通路的情形,多數(shù)EHF傾向于位于VTP上游起調(diào)節(jié)作用,以此強(qiáng)調(diào)了EHF在調(diào)節(jié)過程中的重要意義。
由于當(dāng)前主流的病毒靶向策略存在一些困難,抗病毒藥物研發(fā)仍然充滿挑戰(zhàn)。宿主靶向抗病毒策略具有靶標(biāo)選擇空間大、不易產(chǎn)生耐藥性、容易實現(xiàn)廣譜抗病毒等優(yōu)勢,同時,有大量
11、現(xiàn)成的藥物可以使用,避免了全新藥物開發(fā)周期漫長、耗資巨大、風(fēng)險較高等弊端。因此,宿主靶向抗病毒藥物重定位策略已經(jīng)成為抗病毒藥物研發(fā)領(lǐng)域一個重要的方向。論文第四章基于對已有藥物-靶標(biāo)互聯(lián)關(guān)系和病毒-宿主相互作用關(guān)系知識的整合,力圖揭示哪些已經(jīng)驗證的病毒生存依賴的宿主蛋白可能被現(xiàn)有藥物干擾,進(jìn)而通過整合病毒-宿主蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)和藥物-靶標(biāo)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建了藥物-病毒關(guān)系網(wǎng)絡(luò),系統(tǒng)梳理了可直接或間接作用于病毒依賴的宿主蛋白的已知藥物,給出了對現(xiàn)
12、有藥物宿主靶向抗病毒潛力的系統(tǒng)評估,并進(jìn)一步討論了通過已知藥物進(jìn)行廣譜抗病毒的可能性。
除了為人熟知的化學(xué)合成藥物,天然藥物或來源于天然產(chǎn)物的化合物在研究領(lǐng)域和制藥產(chǎn)業(yè)中也具有特別重要的意義。天然藥物已被人類使用了很長時間,由于其經(jīng)濟(jì)有效、安全性高、符合現(xiàn)代多向藥理學(xué)的理念,因而對現(xiàn)代藥物開發(fā)也具有重要的價值,并且在現(xiàn)代藥物治療中取得了突出的成績。論文第五章主要以探索天然藥物在復(fù)雜疾病治療中的潛在應(yīng)用為目的,應(yīng)用大規(guī)模靶標(biāo)分析
13、的方法,從靶標(biāo)蛋白相關(guān)通路和疾病分類的角度將HIT數(shù)據(jù)庫提供的天然藥物靶標(biāo)與DrugBank數(shù)據(jù)庫提供的合成藥物靶標(biāo)進(jìn)行對比,建立了天然藥物成分-直接靶標(biāo)關(guān)系二分網(wǎng)絡(luò)。我們從當(dāng)前藥物研發(fā)趨勢的視角討論了該網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵特性和天然藥物及其靶標(biāo)之間的關(guān)聯(lián),發(fā)現(xiàn)天然藥物可能成為潛在的抗癌藥物。
鑒于天然藥物具有許多獨特的優(yōu)勢,又契合現(xiàn)代藥物研發(fā)領(lǐng)域多向藥理學(xué)的思路,探索天然藥物在宿主靶向抗病毒藥物重定位中的應(yīng)用可能帶來新的發(fā)現(xiàn)。論文第六
14、章回顧整合了關(guān)于病毒、已知天然藥物成分及其靶標(biāo)蛋白的數(shù)據(jù)信息,基于共用靶標(biāo)探討天然藥物成分與病毒之間的二分關(guān)系進(jìn)而建立了天然藥物成分-病毒關(guān)系網(wǎng)絡(luò)。在此基礎(chǔ)上討論了天然藥物成分重定位于宿主靶向抗病毒的可能性,評估了它們用于廣譜抗病毒的潛力。大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)分析表明,盡管總體上看,天然藥物成分重定位于廣譜抗病毒空間有限,但靶向被多種病毒共用靶標(biāo)蛋白的藥物成分更有可能成為潛在的廣譜抗病毒藥物。
論文最后對全文所述工作進(jìn)行了簡要總結(jié),并對
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