抗病毒藥藥理學(xué)

1、第四十二章 抗病毒藥 Antivirus Drugs,,抗病毒藥 治療流感病毒藥物 治療皰疹病毒藥物 治療艾滋病的抗HIV藥 治療肝炎病毒的藥物,內(nèi)容提要,,學(xué)習(xí)重點(diǎn) 掌握：抗流感、皰疹、HIV和HBV代表藥物的特點(diǎn)。 熟悉：其他藥物的作用特點(diǎn)。,教學(xué)基本要求,人感染病毒疫情回顧,病毒包括DNA及RNA病毒 病毒侵入人體的過程

2、：病毒吸附(attachment)并侵入(penetration)至宿主細(xì)胞內(nèi)，病毒脫殼(uncoating)后利用宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)進(jìn)行增殖復(fù)制，按病毒基因組提供的遺傳信息進(jìn)行病毒的核酸與蛋白質(zhì)的生物合成(biosynthesis)，然后病毒顆粒裝配(assembly)成熟并從細(xì)胞內(nèi)釋放(release)出來。,病毒及其復(fù)制繁殖,病毒侵入人體的過程,合成病毒核酸\蛋白質(zhì),病毒顆粒裝配成熟(assembly),合成核酸多聚酶,病毒脫

3、殼(uncoating),病毒吸附侵入(attachment & penetration),從細(xì)胞內(nèi)釋放(release),一、抗流感病毒藥,利巴韋林,神經(jīng)氨酸酶,血凝素,,可特異性結(jié)合M2蛋白阻止病毒脫殼及其RNA的釋放，抑制甲型流感病毒。 金剛乙胺抗甲型流感病毒的作用優(yōu)于金剛烷胺，抗病毒譜也較廣。 主要用于預(yù)防甲型流感病毒的感染。 不良反應(yīng)包括緊張、焦慮、失眠及注意力分散，有時(shí)可在老年病人出現(xiàn)幻覺、癲癇。,金剛

4、烷胺和金剛乙胺,藥物或活性代謝產(chǎn)物高度選擇性與甲型或乙型流感病毒的NA結(jié)合，抑制病毒脫顆粒和擴(kuò)散。 通過抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。 預(yù)防和治療病毒性流感。 最多見不良反應(yīng)為惡心和嘔吐。,奧司米韋（oseltamivir） 扎那米韋（zanamivir）,利巴韋林是一種人工合成的鳥苷類衍生物，為廣譜抗病毒藥。 對(duì)多種RNA和DNA病毒有效，甲型和乙型流感病毒、腺病

5、毒、皰疹病毒和呼吸道合胞病毒等。 以多種機(jī)制抑制病毒核苷酸的合成。 治療呼吸道合胞病毒肺炎和支氣管炎效果較佳。,利巴韋林（ribavirin）,二、治療皰疹病毒藥物,人類皰疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）為具有包膜的DNA病毒。,碘苷又名皰疹凈，競(jìng)爭(zhēng)性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生長(zhǎng)，對(duì)RNA病毒無效。 本品全身應(yīng)用毒性大，臨床僅限于局部用藥，治療眼部或皮膚皰

6、疹病毒感染。,碘苷(idoxuridine),,是目前常用的抗單純皰疹病毒藥物，對(duì)乙型肝炎病毒也有一定作用。 作用機(jī)制是被病毒編碼的特異性胸苷激酶磷酸化，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA多聚酶；并可摻入病毒DNA分子中，阻斷病毒的DNA合成。 為單純皰疹病毒感染的首選藥，也可用于乙型肝炎。,阿昔洛韋（acyclovir）,伐昔洛韋為阿昔洛韋二異戊酰胺酯，口服后可迅速轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，所達(dá)血濃度為口服阿昔洛韋后的5倍。 抗病毒活性、作用機(jī)制

7、及耐藥性與阿昔洛韋相同。 可治療原發(fā)性或復(fù)發(fā)性生殖器皰疹、帶狀皰疹及頻發(fā)性生殖器皰疹。偶見惡心、腹瀉和頭痛。,伐昔洛韋(valacyclovir),更昔洛韋對(duì)HSV和VZV抑制作用與阿昔洛韋相似，但對(duì)巨細(xì)胞病毒抑制作用較強(qiáng)，約為阿昔洛韋的100倍。 骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。 只用于艾滋病、器官移植、惡性腫瘤時(shí)嚴(yán)重CMV感染性肺炎、腸炎及視網(wǎng)膜炎等。,更昔洛韋(ganciclovir),阿糖腺苷(vidarabine),

8、阿糖腺苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成三磷酸阿糖腺苷? 與dATP競(jìng)爭(zhēng)DNA聚合酶?病毒DNA合成受阻廣譜抗DNA病毒：用于HSV、VZV、HBV、CMV等感染的治療不良反應(yīng)較多:神經(jīng)毒性如幻覺、震顫等，常有腦電圖異常；胃腸道反應(yīng)等,,目前，選擇性抗HIV藥主要有四類：1.入胞抑制藥2.逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥核苷類(NRTIs) 非核苷類( N NRTIs) 3.整合酶抑制藥4.蛋白酶抑制藥(protease inhibitor

9、s，PIs),三、抗HIV 藥,（一）入胞抑制藥(entryinhibitors),包括膜融合抑制藥恩夫韋地、西夫韋肽和CCR5受體拮抗藥馬拉韋羅。,馬拉韋羅,西夫韋肽,恩夫韋地,恩夫韋地（enfuvrtide）,能與HIV-1病毒轉(zhuǎn)膜糖蛋白gp41亞單位的HR1相結(jié)合，阻止病毒膜和宿主靶細(xì)胞膜融合，阻斷病毒入侵宿主細(xì)胞而阻止感染?！九R床應(yīng)用】用于人類免疫缺陷病毒（HIV）感染， 推薦用于搶救治療?！静涣?/p>

10、反應(yīng)】可有失眠、焦慮、周圍神經(jīng)病變、疲 乏，也可產(chǎn)生抑郁。皮膚注射部位反應(yīng) 的患者高達(dá)98%,西夫韋肽（sifuvirtide）,中國(guó)研制的抑制HIV膜蛋白gp41的入胞抑制藥，西夫韋肽和恩夫韋地具有相同的藥理，但其藥效比恩夫韋地高20倍，并具有低耐藥性和低毒副作用的特點(diǎn)，是一個(gè)值得關(guān)注的國(guó)產(chǎn)抗HIV新藥物。西夫韋肽2006年獲得美國(guó)專利授權(quán)，按研究進(jìn)度，預(yù)期可望在2010年在中國(guó)上市

11、。,馬拉韋羅（maraviroc）,【作用機(jī)制】阻斷HIV-1的gp120與T細(xì)胞的CCR5受體結(jié)合，阻止病毒膜與細(xì)胞膜融合，使病毒不能進(jìn)入CD4細(xì)胞，防止感染?！九R床應(yīng)用】馬拉韋羅作為抗HIV-1聯(lián)合化療的搭配藥物之一，適用于對(duì)其他抗HIV藥物耐受，而且是以CCR5作為入侵靶細(xì)胞的輔助受體的病毒株感染?！静涣挤磻?yīng)】常見的副作用有咳嗽、發(fā)燒、上呼吸道感染，腹痛、腹瀉，頭暈和皮疹等。偶有肝功能異常。,（二）逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥,NRTI類是

12、第一類臨床用于治療HIV陽性患者的藥物，包括嘧啶衍生物如齊多夫定(zidovudine，AZT)、扎西他賓(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)和拉米夫定(lamivudine，3TC)等和嘌呤衍生物如去羥肌苷(didanosine，ddI)和阿巴卡韋(abacavir，ABC),核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,ZDV是第一個(gè)獲準(zhǔn)治療艾滋病的藥物。 為治療HIV感染的首選藥，可減輕或緩解AIDS相關(guān)癥狀

13、，為增強(qiáng)療效、防止或延緩耐藥性產(chǎn)生，臨床上須與其他抗HIV藥合用。 引起骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞或紅細(xì)胞減少；還有一定骨骼肌和心肌毒性。,齊多夫定（ZDV）,是第三個(gè)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，為胞嘧啶核苷類似物，有對(duì)抗HIV-I和HIV-2的活性, 競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，從而終止病毒DNA的延伸。 用于對(duì)齊多夫定無效的艾滋病病人的治療?；蚺c齊多夫定合用治療晚期HIV感染，臨床顯示比單用其中任何一種療效都好且不增加副

14、作用。,扎西他濱,為脫氧胸苷衍生物，對(duì)HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性。 與其它抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療HIV感染，可用于不能耐受齊多夫定或?qū)R多夫定反應(yīng)不佳的患者。,司他夫定,是一種胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人類免疫缺陷病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，而不干擾正常細(xì)胞脫氧核苷的代謝。 用于艾滋病的治療。 常見的不良反應(yīng)有上呼吸道感染樣癥狀、頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉，癥狀一般較輕并可自

15、行緩解。,拉米夫定,能抑制HIV的復(fù)制。其作用機(jī)制與ZDV相似。 應(yīng)在用餐30min以前或在用餐2h以后，空腹服用。 與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于HIV-1感染的治療。 嚴(yán)重毒性是胰腺炎，其他的毒性反應(yīng)還有乳酸性酸中毒，脂肪變性，重度肝腫大，視網(wǎng)膜病變和和視神經(jīng)炎。,去羥肌苷,NNRTI類包括地拉韋定(delavirdine)、奈韋拉平(nevirapine)和依法韋恩茨(efavirenz)。NNRTI類可有效預(yù)防HIV從感

16、染孕婦到胎兒的子宮轉(zhuǎn)移發(fā)生率，也可治療分娩后3天內(nèi)的新生兒HIV感染。但從不單獨(dú)應(yīng)用于HIV感染，因單獨(dú)應(yīng)用時(shí)HW可迅速產(chǎn)生耐藥性。,非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,（三）HIV整合酶抑制藥,雷特格韋（raltegravir） 抑制的HIV整合酶為HIV病毒復(fù)制的關(guān)鍵酶，抑制整合酶的催化活性，防止未整合的單鏈HIV-DNA共價(jià)插入宿主細(xì)胞的基因內(nèi)，阻止前病毒的產(chǎn)生，從而抑制病毒復(fù)制。 適用于對(duì)其他抗HIV高效聯(lián)合治療有多重耐藥性的

17、成年患者，必須與其他HIV敏感的藥物聯(lián)合應(yīng)用。 可能出現(xiàn)腹瀉、惡心、疲倦、頭痛和皮膚瘙癢，也有報(bào)道便秘、氣脹、出汗和發(fā)熱。,利托那韋(ritonavir) 奈非那韋(nelfinavir) 沙奎那韋(saquinavir) 英地那韋(indinavir) 安譜那韋(amprenavir),（四）蛋白酶抑制劑(PIs ),（五）抗HIV復(fù)方制劑,治療HIV經(jīng)常長(zhǎng)期聯(lián)合用藥，復(fù)方制劑可每次一片，用藥1～2次/天，給藥方便，病

18、人依從性好。目前復(fù)方制劑藥物： 兩藥復(fù)方制劑：可比韋（Combivir）、克拉曲拉（kaletra）和依帕徐康（Epzicom） 三藥復(fù)方制劑：三協(xié)唯（Trizivir）、曲凡達(dá)（truvada）和阿曲派拉（atripla）,,干擾素 是機(jī)體細(xì)胞在病毒感染或受刺激后，體內(nèi)產(chǎn)生的一類抗病毒的糖蛋白物質(zhì)。 干擾素有三種（?，?，?），分別由人體白細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及致敏淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，目前使用基

19、因工程制得的干擾素作為治療藥物。 干擾素是美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)抗肝炎病毒藥物，干擾素?是國(guó)際公認(rèn)的治療慢性肝炎的抗病毒藥。,四、抗肝炎病毒藥物,干擾素在病毒感染的各個(gè)階段都發(fā)揮一定的作用。 在防止再感染和持續(xù)性病毒感染中也有一定作用。 干擾素能激活宿主細(xì)胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻譯和裝配。 與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用較單用效果更好 。,干擾素,核苷類抗肝炎病毒藥,本類藥有拉米夫定、阿德福韋、恩替卡

20、韋、替比夫定在細(xì)胞內(nèi)由細(xì)胞激酶磷酸化為活性三磷酸，選擇性抑制HBV DNA聚合酶，抑制HBV DNA復(fù)制和終止DNA鏈的延長(zhǎng)。藥物的作用強(qiáng)度依賴于活性三磷酸代謝產(chǎn)物與HBV DNA 聚合酶的親和力及其細(xì)胞內(nèi)半衰期長(zhǎng)短。,拉米夫定（lamivuding，3TC）,在細(xì)胞內(nèi)由細(xì)胞激酶磷酸化為活性三磷酸，選擇性抑制HBV DNA聚合酶，抑制HBV DNA復(fù)制和終止DNA鏈的延長(zhǎng)。對(duì)HBV和HIV病毒感染治療較好的效果。適用于慢性乙型肝炎

21、患者，年齡16歲或以上，HBV DNA陽性，ALT增高，膽紅素低于50μmol/L的患者。劑量為100mg/d，療程至少1年，根據(jù)應(yīng)答情況延長(zhǎng)用藥，直至完成應(yīng)答后6個(gè)月。,大綱要求,1．廣譜抗病毒藥 利巴韋林、干擾素的藥理作用及臨床應(yīng)用。2．抗RNA病毒藥 齊多夫定、金剛烷胺的藥理作用及臨床應(yīng)用。3．DNA病毒藥 阿昔洛韋、阿糖腺苷、拉米夫定的藥理作用及 臨床應(yīng)用。,A型選擇題,1

22、．抑制HIV病毒的藥物A．阿昔洛韋B．碘苷C．利巴韋林D．齊多夫定E．阿糖腺苷,2．對(duì)DNA病毒和RNA病毒均有抑制作用的是A．阿昔洛韋B．阿糖腺苷C．更昔洛韋D．利巴韋林E．碘苷,答案,答案,,3．主要用于預(yù)防A型流感病毒感染的藥物是A．碘苷B．利巴韋林C．金剛烷胺D．皰疹凈E．齊多夫定,4．競(jìng)爭(zhēng)性抑制腺苷酸合成酶，阻滯DNA合成的抗病毒藥物是A．金剛烷胺B．干擾素C．利巴韋林D．阿昔洛韋E．阿

23、糖胞苷,答案,答案,,5．對(duì)單純胞疹病毒及帶狀胞疹病毒有很強(qiáng)抑制作用的藥物是A．金剛烷胺B．扎西他賓C．利巴韋林D．阿昔洛韋E．拉米夫定,6．兼有抗震顫麻痹作用的抗病毒藥物是A．金剛烷胺B．阿糖腺苷C．更昔洛韋D．利巴韋林E．碘苷,答案,答案,B型題（配伍選擇題）,A．利巴韋林B．齊多夫定C．金剛烷胺D．阿昔洛韋E ．沙奎那韋,7．競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA多聚酶8．競(jìng)爭(zhēng)性抑制RNA逆轉(zhuǎn)錄酶的活性9．阻止病毒脫

24、殼及其核酸的釋出10．對(duì)多種DNA和RNA病毒均有抑制作用11 ．抑制HIV蛋白酶,答案,答案,,A．阿糖腺苷B．金剛烷胺C．齊多夫定D．阿昔洛韋E．利巴韋林,12．與免疫調(diào)節(jié)劑（α-干擾素）聯(lián)合應(yīng)用治療乙型肝炎13．用于治療HSV腦炎14．治療幼兒呼吸道合胞病毒肺炎15．用于預(yù)防和治療甲型流感16．治療艾滋病及重癥艾滋病相關(guān)癥候群,答案,答案,X型題（多項(xiàng)選擇題）,17．阿昔洛韋主要用于治療A．單純皰疹病毒感染

25、B．生殖器皰疹病毒感染C．帶狀皰疹病毒感染D．乙型肝炎病毒感染 E．流感病毒感染,18．利巴韋林主要用于A．呼吸道合胞病毒肺炎B．HIV病毒感染C．急性甲型肝炎D．麻疹E．丙型肝炎,答案,答案,,19．抗HIV的反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是A．齊多夫定B．扎西他賓C．司他夫定D．去羥肌苷E．拉米夫定,20．齊多夫定的不良反應(yīng)是A．骨髓抑制B．胃腸道反應(yīng)C．頭痛D．灰嬰綜合征E．外周神經(jīng)炎,答案,答案,簡(jiǎn)答題,1.

26、 簡(jiǎn)述利巴韋林的藥理作用及臨床應(yīng)用2.簡(jiǎn)述阿昔洛韋的抗病毒作用機(jī)制3.簡(jiǎn)述齊多夫定的作用機(jī)制及不良反應(yīng),選擇題答案：,1D,6A,7D,8B,9C,10A,2D,3C,4D,5D,11E,16C,17ABCE,18ACE,19ABCD,20ABC,12D,13A,14E,15B,,利巴韋林為廣譜抗病毒藥，對(duì)多種RNA和DNA病毒有抑制作用，其機(jī)制：在病毒細(xì)胞內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性抑制肌苷5’-單磷酸脫氫酶，阻礙病毒復(fù)制。臨床用于防治流行性出血熱，

27、甲、乙型流感、胞疹、麻疹、腺病毒肺炎及甲型肝炎等。,,,阿昔洛韋在感染細(xì)胞內(nèi)，被HSV病毒基因編碼的特異性胸苷激酶磷酸化，生成三磷酸型，抑制皰疹病毒DNA多聚酶和摻入病毒DNA中，抑制病毒的DNA合成。阿昔洛韋與HSV胸苷激酶有高度親和力，因此對(duì)病毒復(fù)制有高度選擇性抑制作用，而對(duì)宿主細(xì)胞影響較少。,,,齊多夫定模擬天然的二脫氧核苷底物，進(jìn)入細(xì)胞后，經(jīng)過磷酸化，成為三磷酸鹽，競(jìng)爭(zhēng)性抑制RNA逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，作用于HIV病毒復(fù)制的早期，抑制