藥理學(xué)抗病毒藥和抗真菌藥

1、近年來，隨著抗 AIDS藥研究的進(jìn)展，抗病毒藥取得了長足的進(jìn)展。 對病毒感染的治療包括：抗病毒的化學(xué)治療(抑制病毒復(fù)制的抗病毒藥)、生物治療（干擾素的應(yīng)用）和免疫治療(增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、或免疫調(diào)節(jié)藥)三方面。,三種療法的聯(lián)合應(yīng)用，能使藥物作用于病毒復(fù)制的不同部位，在抗病毒效應(yīng)上產(chǎn)生協(xié)同作用、延緩或避免耐藥性的產(chǎn)生，使療效得到提高。,,病毒繁殖過程（一）病毒的繁殖過程（見圖注解）,（二）抗病毒藥的作用機(jī)制 1.阻斷病毒與宿主細(xì)胞

2、受體的結(jié)合，如：免疫球蛋白等。2.阻止病毒穿入細(xì)胞或脫殼，如：鹽酸金剛烷胺，金剛乙胺等。3.抑制病毒的生物合成，如：利巴韋林、阿昔洛韋、阿糖腺苷等。4.產(chǎn)生增強(qiáng)宿主抗病能力的效應(yīng)蛋白，如：干擾素等。,一、抗艾滋病藥抗艾滋病病毒藥物分為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（包括核苷類和非核苷類）和HIV蛋白酶抑制劑兩大類。1）HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：包括拉米夫定（Lamivudine）、噴昔洛韋（penciclovir，PCV）、更昔洛韋（g

3、anciclovir,GCV）、伐更昔洛韋（valganciclovi）、泛昔洛韋,（famciclovir，F(xiàn)CV）、地拉韋定（dela-virdine，DLV）、 奈韋拉平（nevirapine NVP）等。 2）HIV蛋白酶抑制劑：是目前聯(lián)合用藥治療艾滋病的主要藥物。它們包括沙奎那韋（saquinavir） 、 茚地那韋 （indinavir ,IDV） 、利托那韋 （ritonavir，RTV）、奈非那韋

4、（nelfinavir，NFV）等。,齊多夫定 zidovudine，AZT為胸腺嘧啶核苷衍生物，1987年美國FDA批準(zhǔn)上市的第一個抗HIV感染藥?！舅幚碜饔谩克M(jìn)入細(xì)胞后被胸腺嘧啶核苷激酶逐步磷酸化，生成單磷酸、二磷酸及三磷酸AZT，后者競爭性地抑制RNA 逆轉(zhuǎn)錄酶，并能插入到病毒DNA鏈中而抑制DNA 鏈的延長。,由于AZT三磷酸對HIV 逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力比對DNA聚合酶大100倍，故具有一定的選擇性。【臨床應(yīng)用】

5、為治療艾滋病的首選藥，與其它核苷類和非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑合用可獲較好療效。,【不良反應(yīng)】 主要為骨髓抑制，表現(xiàn)為貧血、白細(xì)胞減少等，發(fā)生率與劑量和療程有關(guān)。用藥期間應(yīng)定期檢查血象。其它，如喉痛、無力、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、皮疹、失眠、肝功能異常及味覺改變等。大劑量應(yīng)用可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。其他抗艾滋病藥,,二、其他抗病毒藥 利巴韋林（Riavirin）又名三氮唑核苷、病毒唑?！舅幚碜饔谩繌V

6、譜抗病毒藥。抑制病毒核酸的合成，對多種病毒包括DNA病毒和RNA病毒均有抑制作用。抗RNA病毒作用較強(qiáng)。對甲型，乙型流感病毒最敏感；對呼吸道合胞病毒，副流感病毒，麻疹病毒，拉薩,熱病毒，甲型和丙型肝炎病毒（HAV、HCV）等均有抑制作用。【臨床應(yīng)用】用于合胞病毒性肺炎、腺病毒肺炎；甲型、乙型流感、副流感病毒感染；出血熱；皮膚單純皰病毒感染、麻疹及上呼吸道病毒,感染；流行性結(jié)膜炎；甲型及丙型肝炎等，治療丙肝時常與干擾素α合用。【

7、不良反應(yīng)】 胃部不適，腹瀉和便秘等胃腸道反應(yīng)；血清膽紅素升高；偶見皮疹、眩暈，頭痛等。大劑量可引起貧血及網(wǎng)織紅細(xì)胞增多。,金剛烷胺,主要作用于病毒復(fù)制早期，阻止A型流感病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，干擾宿主細(xì)胞中A型流感病毒RNA脫殼和病毒核酸到宿主胞漿的轉(zhuǎn)移而發(fā)揮作用。主要用于防治A型流感病毒的感染。,干擾素（Interferons，IFN）是最早通過基因克隆技術(shù)獲得的、具有雙向調(diào)節(jié)免疫功能的蛋白質(zhì)。是最早用于臨床的細(xì)胞因子。具有抗病毒

8、、腫瘤作用?？煞?IFNα（白細(xì)胞干擾素）、IFNβ（成纖維細(xì)胞干擾素）、IFNγ（免疫干擾素）三種。臨床應(yīng)用的是人IFN，又分天然IFN（nIFN）和重組IFN（rIFN）。,【藥理作用】 干擾素誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生稱為 “抗病毒蛋白”的效應(yīng)蛋白。這些效應(yīng)蛋白主要包括:蛋白激酶、2’,5’-寡聚腺苷合成酶、2’,5’磷酸二酯酶和核糖核酸酶L。①這些酶，分別使病毒的mRNA降解、抑制多肽鏈的起始階段和多肽的延伸而發(fā)揮抗病毒作用。②干擾素

9、還能增強(qiáng)殺傷細(xì)胞(NK)、T細(xì)胞的抗病毒活性，激活與增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活力而調(diào)節(jié)免疫功能。,第二節(jié) 抗真菌藥真菌感染可分為淺表和深部兩類感染。淺表感染常由表皮癬菌、小孢子菌和毛癬菌等引起，主要侵犯皮膚、指甲等部位，發(fā)病率高。治療藥有局部應(yīng)用的咪康唑克霉唑等以及灰黃霉素和制霉菌素等。,深部感染常由新型隱球菌、白色念珠菌等引起，主要侵犯內(nèi)臟器官和組織，發(fā)病率低但死亡率高。常用治療藥有兩性霉素B及三唑類（氟康唑）等。近年來，

10、由于廣譜抗生素、皮質(zhì)激素、免疫抑制藥等的廣泛應(yīng)用或濫用，致使真藥感染性疾病出現(xiàn)明顯上升的趨勢。,一、抗真菌藥的分類：按來源及化學(xué)分類1.抗生素類 常用品種有：兩性霉素、灰黃霉素、制霉菌素2.合成藥2.1 唑類（azoles) ⑴ 咪唑類 酮康唑、克霉唑和咪康唑等；⑵三唑類 氟康唑、伊曲康唑等。2.2 烯丙胺類 特比萘芬等2.3 其他類 5-氟胞嘧啶,二、常用抗真菌藥（一）抗生素類兩性霉素

11、 B (amphotericin B)【藥理作用及臨床應(yīng)用】 多稀類抗深部真菌藥，對新型隱球菌、色念珠菌、皮炎芽生菌和組織胞漿菌有強(qiáng)大的抑制，甚至出現(xiàn)殺菌作用?！咀饔脵C(jī)制】 與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇結(jié)合，增加膜的通透性，致使胞內(nèi)重要物質(zhì)的外漏。 細(xì)菌細(xì)胞膜不含固醇類物質(zhì)，故本品無抗菌作用。,【臨床應(yīng)用】與各種敏感菌所致的全身性深部感染，真菌性腦炎，因不易透過血腦脊液屏障，需加用小劑量鞘內(nèi)注射，療效

12、會更好。【不良反應(yīng)】 靜脈滴注初期或數(shù)小時后，常出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、惡心、嘔吐等。其腎毒性呈劑量依賴性，約80%患者出現(xiàn)氮質(zhì)血癥。 與氨基甙、呋噻咪、環(huán)孢素等合用可加重腎毒性。,預(yù)防及注意：滴注前常規(guī)給予解熱鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥。靜脈滴注應(yīng)新鮮配制并加入氫化可地松；定期做肝腎功能、血鉀、血及尿常規(guī)檢查等。,灰黃霉素（griseofulvin）【抗菌作用及臨床應(yīng)用】抗淺表真菌藥，對各種皮膚癬菌有較強(qiáng)的抑制作用，包括表皮癬菌屬、小

13、孢子菌屬和毛癬菌屬。但對深部真菌和細(xì)菌無效。【作用機(jī)制】競爭性抑制鳥嘌呤進(jìn)入真菌的DNA分子中，干擾核酸合成，抑制生長。主要用于頭癬、體癬、股癬、甲癬等。,【體內(nèi)過程】口服吸收，吸收量與藥物顆粒大小有關(guān)，極微粒（納米）吸收較完全?？蓾B入和貯存在皮膚、毛發(fā)指甲的角質(zhì)層，發(fā)揮作用。皮下脂肪、皮膚、毛發(fā)等組織的濃度較高。【不良反應(yīng)】 常見惡心、腹瀉、皮疹、頭痛、白細(xì)胞減少。,,（二）唑類抗真菌藥1）咪唑類（imidazoles

14、）咪唑類為人工合成的抗真菌藥。他們的抗真菌作用與兩性霉素 B相似。常用藥有克霉唑 （ clotrimazole ），咪康唑(miconazole)，酮康唑（ ketoconnazole）。,2）三唑類（tri azoles)常用藥有氟康唑（fluconazole）和伊曲康唑（itraconzole）。共同特點(diǎn)：作用機(jī)制相同；化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定，可制成片劑、甚至水針劑，使用方便；毒副作用相對較小?！咀饔脵C(jī)制】 選擇性地抑制真菌

15、細(xì)胞色素P-450依賴性14-? -去甲基酶，使14-? -甲基固醇蓄積，,致使細(xì)胞麥角固醇不能合成，膜通透性改變，胞內(nèi)重要物質(zhì)丟失而死亡?！倔w內(nèi)過程】克霉唑 、咪康唑吸收差，主要局部用于表淺感染 ；而酮康唑、氟康唑（三唑類）口服吸收好，（或注射咪康唑），主要用于全身性感染等。該類藥物中的多數(shù)主要在肝中代謝，隨膽汁排泄。 少數(shù)如氟康唑（63%）經(jīng)腎排泄，腎功能不良時應(yīng)調(diào)整劑量。,【各藥簡介】 （一）咪唑類克霉唑（clotrim

16、azole） 僅局部用于治療淺表真菌病或皮膚粘膜的念珠菌感染。咪康唑 （miconazole） 靜脈給藥用于治療多種深部真菌病，尤其適用于對兩性霉素 B 難以耐受的病人。局部用于治療皮膚粘膜的真菌感染。,酮康唑（ ketoconnazole ） 廣譜抗真菌藥，因吸收后可滲透至皮膚的角質(zhì)層，?？诜糜谥委煻喾N淺表性真菌感染。效果相當(dāng)于或優(yōu)于灰黃霉素、兩性霉素B。,（二）三唑類（tri azoles)氟康唑