口服抗糖藥物應(yīng)用

1、口服抗糖藥物的應(yīng)用,2型糖尿病的發(fā)生的基本環(huán)節(jié),胰島素分泌缺陷 胰島素生物作用障礙,,,,,,胰島素抵抗,肝糖產(chǎn)生,胰島素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,,,,,,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,糖尿病,,,,微血管并發(fā)癥,大血管并發(fā)癥,2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變,糖尿病發(fā)生,,,,,NGT,口服治療糖尿病藥物分類,磺酰脲類—— 第一代：甲苯磺丁脲

2、，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲非磺酰脲類胰島素促分泌劑——瑞格列奈，那格列奈雙呱類—— 苯乙雙胍，二甲雙胍? 糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類 羅格列酮，吡格列酮,各類口服抗糖藥的作用部位,↑非磺酰脲類↑磺酰脲類,胰腺,胰島素分泌受損,↓a糖苷酶抑制劑,腸道,高

3、血糖,↑HGP,肝臟,↓葡萄糖攝取,肌肉脂肪,↓二甲雙胍±噻唑烷二酮類,↑二甲雙胍↑噻唑烷二酮類,口服抗糖藥適應(yīng)證,用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不達(dá)標(biāo)者,安全、有效 依從性佳 降低空腹血糖的同時(shí)，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免嚴(yán)重低血糖 個(gè)體化，合理選擇病人,口服藥的選擇原則,磺酰脲類藥物,磺酰脲類藥物受體,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲類藥物受體,磺脲類藥物受體,去極化,ATP

4、,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式,磺酰脲類藥物作用機(jī)理,刺激胰島b細(xì)胞分泌胰島素可與b細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca2+通道，細(xì)胞內(nèi) Ca2+升高，促使胰島素分泌部分磺酰脲類藥物有外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗,磺脲類藥物藥代動(dòng)力學(xué),,,,,,,,,,,,,,,,,磺脲類降糖藥劑量及用法,日劑量日服

5、次數(shù)格列本脲1.75/15 mg1－2次格列吡嗪2.5-30mg 1－2次格列齊特40－240 mg 1－2次格列喹酮15－120mg2－3次格列美脲1－8mg1次,,,,磺脲類藥物的不良反應(yīng),磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖（最常見的為 格列本脲）　— 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，　 　 且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用。個(gè) 　 體差異較大，臨床中需注意,磺脲類藥物－總結(jié)

6、,適用于b細(xì)胞功能尚存的2型糖尿病患者種類較多，臨床應(yīng)用時(shí)注意每種藥物的特點(diǎn)低血糖為其主要不良反應(yīng)，尤以優(yōu)降糖相對(duì)多見腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用,非磺脲類胰島素促分泌劑,瑞格列奈那格列奈,,,,,瑞格列奈的結(jié)合位點(diǎn),瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué),服藥后時(shí)間(分鐘),,0,100,200,,,,,,瑞格列奈濃度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,300,400,起效時(shí)間：0－30

7、分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期： 1小時(shí),92% 經(jīng)糞膽途徑排出，小于8％經(jīng)腎臟排出,推薦起始劑量(單獨(dú)或聯(lián)用)，餐前即刻服用,0.5 mg a.c.,新患者或HbA1c<8%,最大劑量: 4mg/次,16mg/日,1.0 mg a.c.,以往曾使用口服降糖藥或HbA1c ? 8%,2.0 mg a.c.,瑞格列奈劑量及用法,,,,,瑞格列奈療效,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,瑞格列奈

8、 – 降低餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈 – 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 – 降低 HbA1c 1.8%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲雙胍瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制劑,曲格列酮,瑞格列奈療效與其他藥物比較,Prescribing Information data from American Food and

9、Drug Administration (FDA),瑞格列奈的不良反應(yīng),瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過給碳水化合物較容易糾正,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 類 : p < 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格 列 齊 特,格 列 吡 嗪,磺 脲類 聯(lián) 合用 藥,*,,發(fā)生低血糖的比率(%),瑞格列奈與磺脲類藥物發(fā)

10、生低血糖相對(duì)危險(xiǎn)性的比較,瑞格列奈－總結(jié),由于其快速作用，快速代謝的特點(diǎn)，使得這類藥物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式靈活治療劑量很少出現(xiàn)低血糖，有良好的安全性主要由肝臟代謝并排出，因此輕中度腎功能不全的患者仍可安全使用研究發(fā)現(xiàn)這類藥物不加速?細(xì)胞功能衰竭,雙胍類藥物,種類二甲雙胍苯乙雙胍作用機(jī)理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收,,

11、雙胍類藥物作用機(jī)制,減少胰島素分泌負(fù)擔(dān),減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,,,二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué),攝取6小時(shí)內(nèi)，

12、從小腸吸收 達(dá)峰時(shí)間為1－2小時(shí) 半衰期為4－8小時(shí) 從腎臟中清除,二甲雙胍劑量,常用劑量 1.5-2.0g/day ，最大劑量 2.5g/day,雙胍類藥物不良反應(yīng),常見有消化道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見,雙胍類藥物－總結(jié),由于其作用特點(diǎn)，故不增高血胰島素水平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對(duì)多見，

13、二甲雙胍在治療劑量使用時(shí)少見單獨(dú)使用不會(huì)引起低血糖,噻唑烷二酮類羅格列酮吡格列酮,噻唑烷二酮類的作用機(jī)制,高選擇性激活PPARγ(peroxisome proliferator activated receptorγ, 過氧化物酶增殖體激活受體γ ) 促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取 增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位,TZD的常用劑量,藥物常用劑量羅格列酮 4-8 mg (1-2

14、次/天)吡格列酮 15－45mg(1-2次/天）,,Rosiglitazone package insert,TZD的代謝與排泄（羅格列酮）,經(jīng)腎臟排泄占64％經(jīng)糞膽途徑排泄23％,噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng),頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加。可加重水鈉瀦留可增加心臟負(fù)荷－2級(jí)以上心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細(xì)胞減少,治療時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能,α-

15、葡萄糖苷酶抑制劑,阿卡波糖伏格列波糖,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng),主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸,口服抗糖藥失效,主要指磺酰脲類藥物失效原發(fā)性失效：以前未用藥，使用足量磺脲類藥物１個(gè)月后未見降糖效應(yīng)繼發(fā)性失效：治療初期能有效控制血糖，但長(zhǎng)期治療后療效逐漸下降，血糖不能控制,口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用,聯(lián)合治療理論基礎(chǔ) 單一藥物治

16、療療效逐年減退，長(zhǎng)期效果差；發(fā)揮各種藥物不同的優(yōu)勢(shì)，全面進(jìn)行血糖控制聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝，長(zhǎng)期良好的血糖控制 保護(hù) ? 細(xì)胞功能，延緩其衰竭 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡 減少不良反應(yīng),口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用,胰島素促分泌劑 （磺酰脲類、非磺酰脲類） ?-糖苷酶抑制劑,,,,,,,雙胍

17、類,噻唑烷二酮類,瑞格列奈臨床應(yīng)用薈萃,瑞格列奈、那格列奈和格列本脲對(duì)培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞凋亡的影響,瑞格列奈、那格列奈和格列本脲對(duì)培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞凋亡的影響,,試驗(yàn)?zāi)康脑u(píng)價(jià)瑞格列奈、那格列奈和格列本脲對(duì)培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞凋亡的影響試驗(yàn)方法在5.5mM葡萄糖水平下將瑞格列奈、那格列奈和格列本脲置于體外培養(yǎng)的胰島中,用TUNEL方法進(jìn)行細(xì)胞凋亡的評(píng)估 KATHRIN MAEDLER, et al. in Zurich, Switze

18、rland and agsvaerd, Denmark.,瑞格列奈、那格列奈和格列本脲對(duì)培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞凋亡的影響,,4小時(shí)后, 0.1mM和10 mM的格列本脲使細(xì)胞凋亡增加 2.38和2.47倍但瑞格列奈沒有增加細(xì)胞凋亡的數(shù)量低濃度那格列奈不誘發(fā)細(xì)胞凋亡, 但在高濃度(1mM)那格列奈使細(xì)胞凋亡增加 1.49倍,瑞格列奈、那格列奈和格列本脲對(duì)培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞凋亡的影響,,研究結(jié)論:格列本脲可能導(dǎo)致了2型糖尿病治療過程中b細(xì)胞

19、數(shù)量的進(jìn)行性減少瑞格列奈和低濃度的那格列奈在循環(huán)半衰期內(nèi)（1.5-1.8小時(shí)）可能保護(hù)b細(xì)胞數(shù)量,例數(shù)：10名2型糖尿病患者BMI：29.9 ± 3.7 kg/m2年齡：53.4 ± 8.9 歲研究方法：與安慰劑對(duì)照的交叉試驗(yàn)使用諾和龍®（3-9mg/天）或安慰劑治療6周每周末監(jiān)測(cè)胰島素一相分泌（15g葡萄糖靜注后）HbA1c：7.0 ± 1.1%,諾和龍® 改善2型糖尿

20、病患者胰島素的第一分泌時(shí)相— 基本信息,P412, ADA, 2002,結(jié)論：諾和龍®可增強(qiáng)2型糖尿病患者胰島素一相分泌和葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素高頻分泌的總量和幅度,,P412,ADA, 2002,諾和龍® 改善2型糖尿病患者胰島素的第一分泌時(shí)相— 結(jié)果,研究方法：兩次交叉試驗(yàn)，間隔時(shí)間為12天10小時(shí)空腹后，于早8點(diǎn)開始臥床，并建立靜脈通道服用諾和龍®0.5mg或安慰劑后每分鐘取血例數(shù)：8例男性年

21、齡：26 ? 2 歲 BMI：22.1 ? 1.2 kg/m2,諾和龍® 增加脈沖式胰島素分泌— 基本信息,Diabetes Care, Volume 23, Number 5, May 2000,諾和龍® 增加脈沖式胰島素分泌 — 結(jié)果,20151050,20151050,2型糖尿病患者,服用諾和龍® 0.5mg后,餐時(shí)胰島素分泌的增加諾和龍® 與格列苯脲— 結(jié)果,諾和龍

22、74;格列苯脲安慰劑,餐時(shí)胰島素分泌的增加諾和龍® 與格列吡嗪、格列本脲— 基本信息,數(shù)據(jù)為均值 ? 標(biāo)準(zhǔn)差，以及例數(shù)（%） * P<0.05,Diabetes Care, Volume 25, Number 8, August 2002,餐時(shí)胰島素分泌的增加諾和龍® 與格列吡嗪、格列本脲— 結(jié)果,,,,220,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-15,60,0,10,20,30,40,50

23、,80,200,180,160,140,100,120,與安慰劑對(duì)照的胰島素分泌(%),時(shí)間 (分鐘),2型糖尿病患者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,220,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-15,60,0,10,20,30,40,50,80,200,180,160,140,100,120,與安慰劑對(duì)照

24、的胰島素分泌(%),時(shí)間 (分鐘),正常人,,,*,*,*,*,*,*,*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,研究設(shè)計(jì)：為期4周的雙盲、隨機(jī)、平行對(duì)照試驗(yàn)例數(shù)：19名2型糖尿病患者未使用過降糖藥物治療平均年齡：58歲BMI：32kg/m2HbA1c基線值：7.3%平均病程：3.5年,諾和龍® 模擬自然恢復(fù)生理性胰島素分泌— 基本信息,諾和龍® 模擬自然 恢復(fù)生理性

25、胰島素分泌— 結(jié)果,血漿胰島素 nmol/L,諾和龍®使用劑量：0.75mg/天,17,24,諾和龍®對(duì)餐時(shí)血糖的調(diào)節(jié),其臨床效果及對(duì)2型糖尿病患者生活方式的影響International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44,2000,試驗(yàn)?zāi)康募胺椒?試驗(yàn)?zāi)康? 諾和龍® 的臨床療效- 患者對(duì)諾和龍® 的耐受性試驗(yàn)方法- 非對(duì)照性、

26、前瞻性試驗(yàn)- 日常臨床工作中進(jìn)行- 1256名德國(guó)醫(yī)生研究了5985名患者- 平均追蹤46天- 參數(shù)：HbAlc,FBG,PrePBG,PostPBG,體重- 患者寫調(diào)查問卷,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000,患者基本信息,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000,,,,患

27、者%,20,40,60,未治療,飲食治療,OHA,,,,,,,n=754,n=1337,n=3802,n=77,,,,,,,,80,葡萄糖苷酶抑制劑,磺脲類,雙胍類,64%的患者以前使用OHA治療，主要使用格列苯脲,胰島素 ± OHA,諾和龍®在未使用OHA治療的患者中,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000,,,,,,,,,,*p =

28、 0.0001,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,14,HbA1c,FBG,PrePBG,PostPBG,使用諾和龍®前,使用諾和龍®后,*,*,*,*,%,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,14,mmol/L,,,,,,,50,100,150,200,250,mg/dl,諾和龍®的療效,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S3

29、8-44, 2000,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,轉(zhuǎn)換前使用磺脲類,由磺脲類轉(zhuǎn)用諾和龍®后,轉(zhuǎn)換前使用雙胍類,*p = 0.0001,HbA1c,*,*,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,14,HbA1c(%),,雙胍類+ 諾和龍®,FBG,PrePBG,PostPBG,*,*,*,*,*,*,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,14,mmol/L,,,,,,,50,100,150,

30、200,250,mg/dl,諾和龍®的療效與基線的比較,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,–4.5,–4.0,–3.5,–3.0,–2.5,–2.0,–1.5,–1.0,–0.5,HbA1c (%),FPG (mmol/L),PPG (mmol/L),,,,全部患者,未用OHA的患者,已開始OHA治療的患

31、者,低血糖的發(fā)生,僅發(fā)生49人次低血糖事件 (<1% 的患者)5名患者需要協(xié)助0.6%為輕度低血糖；0.07%為中度低血糖；0.08% 為重度低血糖無任何后遺癥害怕發(fā)生低血糖的患者數(shù)從38%降低至10%,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000,諾和龍®不引起體重增加,使用諾和龍®　治療前后體重及空腹血糖變化值（治療后體重－治療

32、前體重）（治療后空腹血糖－治療前空腹血糖）,諾和龍®可以提供靈活的生活方式,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000,77.2%的患者認(rèn)為使用諾和龍®　后，不用再擔(dān)心進(jìn)餐時(shí)間延誤。40.2%的患者認(rèn)為使用諾和龍®　后，他們可以有機(jī)會(huì)改變飲食習(xí)慣。,,4035302520151050,,,,,,,,,%*,OHA聯(lián)

33、合治療組,未接受過治療組,OHA轉(zhuǎn)換組,磺脲類轉(zhuǎn)換組,總體,,,試驗(yàn)前,試驗(yàn)后,,,,,,,,,,,,* 感覺遵循規(guī)律進(jìn)餐是一種限制的患者的%,結(jié)論,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000,諾和龍®　能明顯改善血糖調(diào)控諾和龍®　減少低血糖的發(fā)生率諾和龍®　不會(huì)引起體重增加，對(duì)肥胖、非肥胖患者均有明顯療效諾和龍®