抗真菌藥物總結課件

1、真菌感染的治療：正待撥開的迷霧,病原性真菌（地方性真菌）組織胞漿菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）、孢子絲菌、足癬菌。 地域分布：組織胞漿菌病—美國中部及非洲，副球孢子菌病—限于拉丁美州。致病性強，此類真菌在正常人體內部不存在，一旦侵入機體，即可致病，我國少見。條件致病性真菌是人體正常菌群，當機體抵抗力下降時才致病。 曲霉、念珠菌、隱球菌、毛霉（接合菌）等。 無明顯地域分布。,真菌的分類——按致病性,真菌

2、分類——臨床習慣,,真菌病的分類,如花斑癬、甲真菌病、口腔念珠菌感染,Brooks et al.Melick&Adelberg`s Medical Microbiology, 1998,深部真菌感染發(fā)病率上升的原因,廣譜抗生素的廣泛應用，導致體內微生態(tài) 失衡，內源性真菌繁殖而致病。免疫病和器官移植患者后大劑量激素/免疫抑制劑的應用，使真菌的機會性感染也隨之增加 。 腫瘤化療導致中性粒細胞減少甚至缺乏是真菌感染的高危因

3、素。 導管插管介入治療HIV/AIDS的流行，機會性真菌感染增加。AIDS患者約85—90%有念珠菌感染。 近年來新的檢測診斷真菌感染的設備和技術，使真菌的檢出率也有所增加,迷霧之一：臨床真菌感染概念多樣,以往的“深部真菌感染”或“系統(tǒng)性真菌感染”，現在統(tǒng)稱為“侵襲性真菌感染”（IFI)真菌的菌名也在統(tǒng)一，對于霉菌，在具體論及種數的名稱時，不再用菌字，即不再稱“曲霉菌”，“毛霉菌”，而直接稱做“曲霉”，“毛霉”。,迷

4、霧之二：真菌感染的發(fā)病情況,宿主 高危人群（白血病，艾滋病，骨髓干細胞移植等），發(fā)病率漸增免疫正常人群：IFI絕非少見，不可放松警惕！IFI感染病原菌 念珠菌屬：實體腫瘤，內科危重患者，ICU患者（念？曲？） 曲霉屬：骨髓移植，白血病化療（明確） 隱球菌屬 接合菌（毛霉、根霉、根毛霉） 肺孢子菌等,Only for internal use,,,,,,,臨床特征,微生物學

5、檢查,確診（Proven）困難！,宿主因素,,組織病理學,重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南（2007）,,迷霧之三：真菌感染的診斷,臨床表現不典型：常為基礎疾病的癥狀或藥物治療所掩蓋,不易獲取合格標本，危重患者難以承受可以確診的侵入性檢查,實驗室檢查手段有限，難以確定病原,,級別　 宿主因素　臨床特征 　微生物學 組織病理學確診　　　?。　　　。　　　。　　　。R床診斷　?。　　　。　　　。　　　。?/p>

6、擬診　　　?。　　　。　　?－/+　　　 －,,,,,高危因素,,癥狀影像學,對IFI的診斷：綜合分析，分層診斷,侵襲性真菌感染高?；颊?中性粒細胞缺乏癥免疫抑制（干細胞移植、臟器器官移植）艾滋病和其他免疫缺陷長期大量廣譜抗生素和/或皮質激素的應用長期留置插管糖尿病惡性腫瘤靜脈藥癮者嚴重疾?。▏乐責齻?、創(chuàng)傷、G-桿菌膿毒癥 ）,,微生物學檢查,血液、胸腹水等無菌體液隱球菌抗原陽性；血液、胸腹水等無菌體液直接鏡檢或

7、細胞學檢查發(fā)現除隱球菌外的其它真菌（鏡檢發(fā)現隱球菌可確診）；未留置尿管情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性或尿檢見念珠菌管型；直接導尿術獲得的尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105/ml）；更換尿管前后兩次獲得的兩份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105/ml）；氣道分泌物（包括經口、氣管插管、BAL、PSB等手段獲取的標本）直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；經胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引

8、流液直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；經腦室引流管留取的標本直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現菌絲/孢子或培養(yǎng)陽性。血液標本半乳甘露聚糖抗原（GM）檢測連續(xù)兩次陽性。1，3-β-D葡聚糖（G試驗）檢測連續(xù)兩次陽性。,組織病理學,活檢組織可直接用熒光顯微鏡快速而特異地查出真菌并進行分類:念珠菌為發(fā)芽的酵母和假菌絲隱球菌呈厚莢膜圓形酵母菌曲霉菌及很多其他真菌呈不相連的菌絲接合菌的菌絲相連,,IFI診斷程序總結,原發(fā)性I

9、FI多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程相對緩和，兇險程度較輕，臨床處理盡量確診治療繼發(fā)性IFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟，需綜合分析，及時行擬診治療或臨床診斷治療。,,,,,,,,迷霧之四：真菌感染的治療,,預防用藥,經驗性治療,搶先治療,目標性治療,,,,,高?；颊?擬 診,臨床診斷,確 診,感染過程,,,,臨床預防和治療侵襲真菌感染的實用策略,中華內科

10、雜志。2007;46。,,,,IFI治療的4個階段-1,高危但無明確證據及癥狀,IFI治療的4個階段-2,高危有癥狀但沒有診斷依據,,,,高危并有一些證據,IFI治療的4個階段-3,,,,IFI治療的4個階段-4,有確鑿的真菌學證據,,,,,真菌感染特點：兩高兩低一快,高院內感染率: 真菌是院內感染常見微生物: 血液感染的第四位 高死亡率: 念珠菌感染病死率40%（55%- 70%） 低臨床診斷率:約有高達85%的播散性念珠菌病患

11、者無法獲得及時和正確的診斷 低實驗室診斷率:約有高達50%的播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)陰性，通常是在死 亡后解剖才被診斷出來真菌感染病情進展迅速，變化快,抗真菌藥物,,,,各類抗真菌藥作用機制及位點,,念珠菌感染與治療,,IFI中各種念珠菌感染所占的比例,,念珠菌中，白色念珠菌最多約占50%～70%。其他念珠菌（熱帶、光滑、近平滑念珠菌）所占份額在上升。,人體內白念的主要分布,消化道 50%陰道 20%~30%咽部

12、1~4%皮膚 2% 念珠菌多侵犯呼吸道、消化道、泌尿道、眼及血流！,病例,患者，男，58歲，因腦出血住院接受手術。術后因肺部感染，醫(yī)師先后給予多種抗菌藥物治療，并予以機械通氣、經鎖骨下留置靜脈導管進行中心靜脈高營養(yǎng)等支持治療。28天后，患者體溫升高達39.5℃，復查胸片肺部感染較之前好轉，血培養(yǎng)、中心靜脈導管尖端培養(yǎng)均為白念珠菌。藥敏結果顯示對氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、兩性霉素B、氟胞嘧啶和卡泊芬凈敏感。,診斷：靜脈

13、導管相關性念珠菌菌血癥。,診斷依據之一：念珠菌感染最常見的危險因素,使用廣譜抗菌藥物、使用中心靜脈導管、外周靜脈高營養(yǎng)、ICU患者接受腎臟替代治療、粒細胞缺乏、植人人造裝置和接受免疫抑制劑治療(包括糖皮質激素、化療藥物和免疫調節(jié)劑)。,診斷依據之二：臨 床 特 點,臨床表現：念珠菌血癥：38℃以上高熱（發(fā)生率75%），廣譜抗生素治療無效播散性念珠菌?。撼掷m(xù)發(fā)熱，肌肉疼痛，腎功能障礙和心衰等，CT掃描可見實質臟器的真菌性損

14、害 預后： 一旦發(fā)生念珠菌血癥，死亡率達60～80％,,診斷依據之三：微生物檢查,念珠菌培養(yǎng)產生酵母樣菌落。顯微鏡下，念珠菌在玉米吐溫瓊脂培養(yǎng)基上除光滑念珠菌外大部分均可產生假菌絲及芽孢，白念珠菌還可產生厚膜孢子。在37℃血清中培養(yǎng)2～3h，可長出芽管，是重要的實驗室鑒別特征。,本例患者血培養(yǎng)及靜脈導管培養(yǎng)白念珠菌陽性,抗念珠菌感染臨床選藥圍繞5個方面因素,中性粒細胞數量微生物學檢查結果, 尤其是血培養(yǎng)的結果病情嚴重程度

15、近期有無唑類藥物接觸史診斷級別。 此外潛在的藥物間相互作用, 肝、腎功能, 可能的抗真菌藥物不良反應等因素也應充分考慮,Clinical Practice Guidelines for the Managementof Candidiasis: 2009 Update by the InfectiousDiseases Society of America,,治療方案：,鑒于患者為中年男性，非粒缺，不存在血流動

16、力學不穩(wěn)定情況，先前未使用吡咯類抗真菌藥，根據指南宜選用氟康唑。方案：氟康唑800mg iv.gtt, q.d, 用一天，而后改為400mg, iv.gtt, q.d,方案分析: 該方案為非粒缺患者念珠菌菌血癥治療最常用的方案，近平滑念珠菌感染通常與靜脈導管相關(A-Ⅱ)，氟康唑對包括近平滑念珠菌的念珠菌屬具有良好的抗菌活性，但光滑念珠菌對其呈劑量依賴性敏感，克柔念珠菌對其耐藥?？傮w評價不良反應少, 價格相對便宜, 口服生物利用度高

17、。,,,適應癥對比（SFDA approved）,,,泊沙康唑,新型三唑類抗真菌藥, 抗真菌譜廣,抗真菌活性與伏立康唑相似,主要優(yōu)勢是對多烯類化合物和其他三唑類耐藥的難治性或侵襲性真菌感染如曲霉, 鐮刀菌屬和接合菌, 球孢子菌有效,對接合菌的活性較伏立康唑顯著為強FDA批準用于預防侵襲性真菌感染,但作為初始治療還有待進一步確證。僅有口服制劑起效慢，線性代謝動力學和飽和吸收特性，服藥至少1周才達到藥物穩(wěn)態(tài)血藥濃度監(jiān)測相當重要劑量

18、：200mg tid po,,吡咯類抗真菌藥可致肝毒性反應，多表現為一過性肝酶升高，偶可出現嚴重肝毒性反應，包括肝衰竭和死亡原則上在治療過程中，如果血清ALT輕、中度增高，但無明顯的肝功能不全的臨床表現時，可在密切監(jiān)測肝功能的基礎上繼續(xù)用藥。當ALT升高達5倍以上，并出現肝功能不全的臨床表現時，應考慮停藥，并密切監(jiān)測肝功能。,該患者用氟康唑后藥師需要注意什么？,氟康唑的不良反應,氟康唑對真菌細胞色素P450依賴酶的結合力遠高于哺乳類

19、動物，因此對人體無明顯的肝毒性；為本類藥物中不良反應最低者對皮質類固醇激素合成亦無明顯的抑制作用；多數患者耐受性良好，有輕微腸胃道癥狀、皮疹、頭痛、頭昏、剝脫性皮炎等。禁忌癥：肝功能異常、妊娠及哺乳婦女避免使用，16歲以下患者不建議使用。,伊曲康唑不良反應,不作用于哺乳動物的細胞色素P450依賴酶，安全范圍較大。長期應用消化道不適，（<12.5%) 能耐受。伊曲康唑腎毒性明顯低于兩性霉素B脫氧膽酸鹽。其引起肝損害

20、多表現為膽汁淤積。對充血性心力衰竭或在伊曲康唑治療中出現心衰或癥狀加重的患者，應慎重。,伏立康唑不良反應,伏立康唑的肝腎毒性明顯減少，其肝毒性具有劑量依賴性。另外，應用伏立康唑可出現短暫視覺障礙和幻覺，一般停藥后多可恢復,本例患者需治療多久？,對無粒細胞缺乏者, 對無明顯合并癥的念珠菌血癥患者，療程為血培養(yǎng)陰性且臨床癥狀明顯緩解后維持2周對粒細胞缺乏者,對無明顯合并癥的念珠菌血癥患者，療程為血培養(yǎng)陰性且臨床癥狀明顯緩解、粒細胞缺乏緩

21、解后維持2周。,方案一：卡泊芬凈 70mg ,iv.gtt, q.d，一天后改為：50mg ,iv.gtt, q.d方案二：米卡芬凈 100mg iv.gtt, q.d方案分析：上述兩方案使用的治療念珠菌菌血癥感染新藥棘白菌素類，對念珠菌和曲霉具有良好抗菌活性，但對近平滑念珠菌作用較差，對隱球菌作用較差，上述兩方案一般用于重癥，或血流動力學不穩(wěn)定，或曾用過吡咯類抗真菌藥的患者，臨床治療效果好，患者耐受性好，唯獨價格昂貴。,,若患者

22、使用氟康唑治療后病情不見好轉，并漸嚴重，血流動力學不穩(wěn)定，應用何藥物治療方案？,棘白菌素類,棘白霉素類藥物的相對分子質量比較大，口服生物利用度低，故均不能口服給藥，很少透過血腦屏障為真菌細胞壁的葡聚糖合成酶抑制劑，哺乳類細胞無細胞壁，故對人體的毒性較低。對念珠菌屬和曲霉菌屬具有很高的抗菌活性，體外抗菌活性研究表明棘白霉素類對念珠菌屬是殺菌劑，對于曲霉菌屬是抑菌劑，對耐氮唑類藥物的白色念珠菌,光滑念珠菌, 克柔念珠菌和其他念珠菌具有

23、良好的抗菌活性。 對新型隱球菌,毛孢子菌屬,鐮孢屬或結合菌無效。,卡泊芬凈,卡泊芬凈適用于確診和對其他藥物耐藥的侵襲性念珠菌,曲霉菌感染或聯合治療；推薦劑量：70mg 靜脈滴注 D1,繼之50mg/d 靜脈滴注。 食道念珠菌?。?0mg/d 念珠菌血癥、念珠菌?。?0或50mg/d經驗治療（中性粒細胞減少伴發(fā)熱一線用藥）,卡泊芬凈,口服不吸收，靜脈用藥，蛋白結合率97％，在肝

24、內代謝，尿中排出41％，糞便中34％與其他藥物之間相互作用少，代謝與P450 無關，但環(huán)胞素可增加血濃度。老人無需調整劑量；腎功能不良者需調整給藥劑量應緩慢靜脈給藥(約> 1 h) ,不能用含葡萄糖制劑稀釋,米卡芬凈,水溶性半合成脂肽抗真菌廣譜、僅靜脈用藥應緩慢靜脈給藥(約> 1h) 。血漿蛋白結合率高, 99.8%，半衰期 13～15h肝臟代謝， 10%左右原形藥物經腸道排泄。尿排出量〈1%，腎功不良無須調整劑

25、量。米卡芬凈和阿尼芬凈在美國尚未批準用于治療侵襲性真菌感染。食道念珠菌病:150mg/d在骨髓干細胞移植患者念珠菌感染的預防：100-200mg/d臨床可單獨或與其他全身性抗真菌藥物合并用于對目前臨床常用抗真菌藥不能耐受或已產生耐藥菌的病人的治療,阿尼芬凈,FDA批準的阿尼芬凈的適應證有:念珠菌血癥和其他類型的念珠菌感染,食道念珠菌病。為靜脈注射劑型。腎功不良無須調整劑量食道念珠菌病:初始沖擊劑量為100 mg,隨后為50

26、mg/d,療程根據患者臨床反應。大多數患者要≥14 d,或癥狀消失后后再予≥7 d。念珠菌血癥和其他深部念珠菌感染:第1天初始沖擊劑量為200 mg,隨后為100mg/d。療程:在血培養(yǎng)陰轉后,繼續(xù)給藥≥14 d。,棘白菌素類不良反應,卡泊芬凈通常耐受性好,其不良反應主要包括靜脈炎/血栓性靜脈炎、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛等米卡芬凈耐受性好, 不良反應主要包括高膽紅素血癥(發(fā)生率為3. 3% ) 、惡心( 2. 4% ) 、腹瀉(2. 1%)

27、 、白細胞減少和嗜酸粒細胞增多。在50～100 mg/d治療劑量范圍內,阿尼芬凈耐受性好。常見輸液相關的不良事件包括血壓過低以及惡心、呼吸困難、面潮紅、頭暈;未見過敏反應的報道;有轉氨酶升高的報道。,若本例中的患者發(fā)現用廣譜抗生素后高熱持續(xù)，但尚未做微生物學檢查，是否可先經驗用藥？,非粒細胞缺乏發(fā)熱患者懷疑為播散性念珠菌病的經驗治療　　 目前很難界定對此類患者行經驗性治療的臨床標準，經驗性治療應只針對存在侵

28、襲性念珠菌病危險因素、伴無已知原因所致發(fā)熱的重癥患者，且應基于對危險因素的臨床評價、侵襲性念珠菌病血清學標志物和（或）非無菌部位的培養(yǎng)結果。如并無念珠菌寄殖,則宜延緩抗真菌經驗“ 治療。避免過度應用導致毒性反應和耐藥。此類患者經驗治療首選氟康唑和棘白菌素類，兩性霉素B或其脂質體作為替代。,粒細胞缺乏發(fā)熱患者懷疑為播散性念珠菌病的經驗治療,粒細胞缺乏患者經恰當抗菌藥物治療4～7 d后仍持續(xù)發(fā)熱,原因不明者可予以經驗性抗真菌治療。

29、一旦開始治療,療程應持續(xù)至粒細胞缺乏癥緩解。對此類患者，除念珠菌感染外，還應考慮霉菌感染的可能，應選用可同時覆蓋兩者的藥物，包括脂質體兩性霉素B、伊曲康唑，卡泊芬凈或伏立康唑。兩性霉素B毒性較大，氟康唑抗菌譜窄，均不宜選用。兩性霉素B 脂質體(中位劑量每日3 mg/ kg)與兩性霉素B (中位劑量每日0. 6 mg/ kg) 相比,臨床療效大致相仿,但安全性更好,并可降低深部真菌感染的發(fā)生率,尤其是對于接受骨髓移植患者(A-Ⅰ)

30、 伊曲康唑(200 mg 靜脈滴注2 次/ d ×2 d ,而后1 次/ d ×12 d ,繼以每日口服液400 mg) 與兩性霉素B(每日0. 7 mg/ kg) 相比,深部真菌感染的發(fā)生率和病死率大致相仿,但毒性更低 ，可作為不能耐受者的替代伏立康唑在預防高危患者深部真菌感染方面優(yōu)于兩性霉素B 脂質體(A-Ⅰ) ,但有爭議。因此,伏立康唑主要限用于接受同種異體骨髓移植患者和白血病復發(fā)患者。,治療光滑念珠菌感染

31、推薦首選使用棘白菌素類治療。如果患者初期治療使用了唑類藥物, 患者的病情有好轉、血培養(yǎng)轉為陰性, 可以繼續(xù)使用唑類治療。指南強調根據培養(yǎng)菌種結果選擇藥物，可見對于血源性感染病原菌，鑒定到種的水平十分必要。但在調整藥物時應以臨床改善、真菌學清除為主要依據，體外藥敏結果只作參考。,如本例患者微生物學檢查結果之前先采用氟康唑進行經驗治療，之后血培養(yǎng)結果為光滑念珠菌感染, 治療藥物是否需要改變？,若本例患者只具有真菌感染高危因素，而無臨床癥

32、狀，尚未發(fā)熱，如何判斷是否需要預防治療？,侵襲性念珠菌病好發(fā)于肝、胰腺和小腸移植患者，其中肝移植患者風險最高。盡管尚缺乏研究證據，專家認為對小腸移植患者也應行預防性治療。對其他實體器官移植患者則不需進行預防性治療。    預防性用藥可顯著降低ICU患者侵襲性念珠菌病的發(fā)生率，但在提高患者生存率方面并未顯示出優(yōu)勢。    對接受化療和干細胞移植的患者，在粒細胞缺乏期應予預防性抗真菌治療，

33、可選用氟康唑、泊沙康唑和棘白菌素類藥物。 故本例患者無需預防治療,念珠菌血癥治療續(xù),所有念珠菌血癥患者均應接受眼科檢查，一般在疾病控制后或粒細胞缺乏糾正后進行。目的在于及時發(fā)現并干預眼內炎，推測有無組織播散，判斷是否須延長療程。     在血培養(yǎng)陽性24小時內開始抗真菌治療可降低患者死亡率。     治療后應每日或隔日一次復查血培養(yǎng)，直至結果

34、陰性。,念珠菌血癥治療藥物總結,對念珠菌血癥患者，無論有無粒細胞缺乏，新指南傾向于將棘白菌素類作為首選。絕大部分念珠菌體外對該類藥物敏感，僅少數近平滑念珠菌對其耐藥。 1）無粒缺，臨床情況穩(wěn)定、近期未接受吡咯類治療者,亦可選用氟康唑 2）無論有無粒缺，臨床情況不穩(wěn)定、病情較重，病原真菌不明者推薦使用抗菌譜更廣的兩性霉素B或棘白菌素類 3）新生兒播散性念珠菌病通常選用兩性霉素B。氟康唑(每

35、天6～12 mg/ kg) 對少數新生兒有效。當鑒定出病原真菌時,即可預測抗真菌藥的敏感度： 1）光滑念珠菌感染：推薦棘白菌素類。兩性霉素B同樣有效，但價格較高并有潛在毒性。    2）近平滑念珠菌感染，推薦初始治療用氟康唑或兩性霉素B。 3）克柔念珠菌感染，可選用棘白菌素類、兩性霉素B或伏立康唑。伏立康唑用于治療氟康唑耐藥的嚴重侵襲性念珠菌病。粒細胞缺乏發(fā)

36、熱患者懷疑為播散性念珠菌病的經驗治療中，兩性霉素B脂質體為一線用藥，伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬凈備選。,曲霉感染,主要致病菌： 煙曲霉（A. fumigatus） 黃曲霉（A. flavus） 黑曲霉（A. niger） 土曲霉（A. terreus） 構巢曲霉（A. nidulans）,微生物和致病性,曲霉病感染途徑：,門戶感染：呼吸道、竇道、皮膚等；血行播散；

37、周圍感染灶直接擴散：全身各器官、組織曲霉菌最常侵犯肺臟,侵襲性曲霉病的高危病人：,長期中性粒細胞減少癥和嚴重的GVHD患者、肺移植患者、部分肝移植者，HIV 陽性，糖尿病，惡性腫瘤，放療化療長期大劑量皮質激素者某種遺傳性免疫缺陷病。尿毒癥，營養(yǎng)不良，長期使用廣譜抗生素,臨 床 特 征,臨床表現： 特異性差，可有發(fā)熱，胸痛，咳嗽，咳痰，咯血，鼻竇疼痛等。 侵襲性肺曲霉?。?）胸膜性胸痛；2

38、）咳血或痰血；肺部CT掃描?？梢娒芏染鶆虻摹扒骨颉?，上方有特征性新月型透亮區(qū)－Halo征。預后： 骨髓移植患者的侵襲性肺曲霉病死亡率高達90％。,,實驗室檢查,肺曲霉病者痰液檢出曲霉率不高，痰培養(yǎng)陽性率僅為10%~20%，血培養(yǎng)曲霉的陽性率幾乎為0，為提高真菌檢查陽性率，一種革蘭染色是不夠的，應加做KOH涂片染色，直接鏡檢，或經乳酸棉酚藍染色后鏡檢。IPA確診標準是組織病理性檢查見曲霉絲和（或）同一部位曲霉培養(yǎng)陽

39、性或侵襲性操作如纖維支氣管鏡等方法所取組織培養(yǎng)陽性。,病例,患者，男性，40歲，因“慢性粒細胞白血病行異基因造血干細胞移植術后3年，發(fā)熱伴咳嗽3天”入院，3年前患者以乏力伴白細胞增高起病，后確診為慢性髓細胞白血病慢性期，2005年4月行異基因造血干細胞移植術。移植5個月后出現四肢皮疹，口腔黏膜白斑和膽紅素升高，考慮合并慢性移植物抗宿主病，門診以甲潑尼龍，環(huán)孢素和驍悉治療，癥狀好轉后逐漸減量維持治療。三天前無明顯誘因出現發(fā)熱，體溫最高達3

40、9.5度，無畏寒，伴咳嗽，偶有黃痰，當地檢查CT示雙肺炎癥。,,入院體檢體溫38.5度，呼吸急促，雙肺可聞及細濕羅音，無哮鳴音，化驗WBC18.23*109,N77.9%,胸部CT顯示雙肺斑片及結節(jié)影。初步診斷： 肺部感染 慢性髓細胞白血病異基因造血干細胞移植術后,診療經過,入院后予泰能聯合替考拉寧抗感染，但患者體溫仍然升高反復，3天后查胸部CT顯示雙肺片狀高密度實變影，其內可見支氣管充氣相，周圍可見毛玻璃

41、樣改變。考慮真菌感染，加用伊曲康唑0.2g iv.gtt q.d，患者體溫無明顯下降，并出現胸悶氣急，血氧飽和度降低至90%左后，5天后復查胸部CT雙肺感染加重，痰培養(yǎng)見煙曲霉，行CT引導下病灶穿刺，病理提示曲霉（++）。最后診斷：侵襲性肺曲霉病 慢性髓細胞白血病異基因造血干細胞移植術后,治療和轉歸,停伊曲康唑，改伏立康唑0.2g iv.gtt b.i.d 三天后患者體溫恢復正常，胸悶氣急癥

42、狀明顯緩解，血氧飽和度升高至95%以上，停用泰能與替考拉寧，繼續(xù)予伏立康唑單藥抗真菌治療，2周后復查胸部CT病灶較前明顯減少，停用靜脈滴注，改用伏立康唑片口服治療，1個月后復查胸部CT病灶基本吸收。,討論,曲霉為條件致病菌，機體免疫功能受抑制或損傷時易感染，最多見于長期中性粒細胞減少癥及器官移植者本病例發(fā)生于移植后3年余，可能與長期服用糖皮質激素及服用免疫抑制劑抗排異反應有關。,本例患者一開始抗真菌治療是在擬診的情況下（高危因素+臨床

43、表現）用伊曲康唑進行經驗性治療。指南：在高度懷疑侵襲性曲霉病的患者中,應在診斷評價的同時及早進行抗真菌治療(A-I).實施方法：對曲霉病高危患者進行系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測 每周兩次胸片或胸部CT，或真菌檢查，或真菌抗原檢測，如發(fā)現陽性結果，立即開始抗真菌治療。,本例患者抗真菌治療時機是否合適？,臨床開始早期經驗性治療的適應證,1．新的發(fā)熱（體溫正?；蛞严陆担┗虺掷m(xù)性發(fā)熱伴白細胞↑2．除外尿路、肺、實質臟器、膿腫、

44、鼻竇、傷口等細菌感染3．更換抗生素，療效不佳。（抗生素種類不影響引起真菌感染的種類）4．高?；颊咛狄?，尿液中發(fā)現真菌，菌絲5．高危病人同時在兩個部位，兩次以上找到真菌。 考慮真菌感染，去除深靜脈導管，行血培養(yǎng)及其他部位培養(yǎng)，酌情給予抗真菌治療。,曾經侵襲性肺曲霉病的治療一般以兩性霉素B為首選藥物， 伊曲康唑也有效，2001年2月，卡泊芬凈被美國FDA批準，作為侵襲性曲霉感染的二線治療藥。2002年5月，伏立康唑被FDA批準為

45、曲霉感染的首選藥物。迄今FDA僅批準伏立康唑和兩性霉素B脂質體用于侵襲性曲霉病的初始治療。伊曲康唑和卡泊芬凈批準用于侵襲性曲霉病的補救治療,本例患者初始治療用伊曲康唑是否合適？,2008年IDSA指南,呼吸系統(tǒng)曲霉病治療指南,初始治療~伏立康唑,劑型：口服和注射劑量：成年人口服：首劑負荷：第1日400mg, bid, 以后 200mg, bid。 成年人靜脈：首劑負荷：第1日6mg/kg ,

46、q12h,以后3 ～4mg/kg , q12h。劑量與腎功能： 靜脈制劑中含有環(huán)糊精助溶劑, 后者在腎功能不全患者體內蓄積, 因此不推薦在肌酐清除率低于50mg·min- 1的患者中應用; 口服制劑則不需要在腎功能不全患者中調整劑量, 但它是唯一輕至中度肝功能不全患者需要調整劑量的三唑類藥物。兩性霉素B脂質體通常為初始治療的備選藥物。用于首選治療無效或不能耐受的患者,,本例患者伊曲康唑靜脈給藥5

47、天，癥狀反而加重，換用伏立康唑治療后有效，提示伏立康唑對伊曲康唑產生耐藥的煙曲霉仍有較好療效。,伊曲康唑→伏立康唑：補救治療,補救治療的藥物包括LFABs(A-II)、泊沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬凈(B-II)或米卡芬凈(B-II).在伏立康唑初始治療失敗的侵襲性肺曲霉病患者中不推薦使用伊曲康唑作為補救治療. 已評價了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補救治療的療 效，但這一適應癥尚需進一步研究。

48、 泊沙康唑已得到歐盟批準可用于侵襲性曲霉病的補救治療，但對其是否可作為曲霉病的首選治療尚未進行評價。,用于對首選藥物耐藥或難以耐受的侵襲性曲霉菌感染確診患者。,本例患者伊曲康唑治療無效的情況下還有什么可選用藥方案？,對伊曲康唑耐藥的煙曲霉除伏立康唑外也可選用卡泊芬凈或兩性霉素B，但是，還是首選伏立康唑：伏立康唑初始治療患者的存活率和有效率明顯優(yōu)于兩性霉素B備選方案： 若用兩性霉素B,起始劑量為0.1mg/(kg*d

49、)，以后逐日增加劑量至1mg/(kg*d)，療程6~12周，如不良反應較重，也可選用兩性霉素B脂質體。,缺乏嚴格的前瞻性對照試驗，不推薦常規(guī)進行初始聯合治療(B-II). 對發(fā)病急，病情嚴重的曲霉感染，可以采用聯合用藥，伏立康唑聯合兩性霉素B是較好的選擇。補救治療中可以采用聯合治療注意：治療成功的關鍵是逆轉免疫缺陷狀態(tài)(如減少皮質激素的劑量)或從粒缺中恢復.,,本例患者是否可以一開始就采用兩種抗真菌藥聯合治療提高初始治療成功率呢？,

50、治療曲霉病要考慮曲霉的種類.大部分土曲霉在體外體內均顯示對兩性霉素B耐藥,所以推薦三唑類抗真菌藥物而不是兩性霉素B作為土曲霉感染的初始治療,臨床診斷后用藥的選擇：曲霉種類對治療的影響(A-II),推薦伏立康唑作為氣管支氣管曲霉病的初始治療(B-II).關于卡泊芬凈或其它棘白菌素類藥物治療這一類感染的經驗目前幾乎沒有.肺移植受者早期伏立康唑治療氣管支氣管曲霉病可預防吻合口破裂和移植肺損傷,也可緩解氣管支氣管的潰瘍性損傷.,病變位置

51、對治療選擇的影響,連續(xù)的臨床評價(癥狀和體征)影像學評價(通常是定期肺CT檢查).肺CT檢查的頻率應個體化,視肺部炎癥浸潤速度而定.在治療的最初7-10天,尤其在粒缺恢復的情況下,肺部炎性滲出的范圍有可能增大.連續(xù)的血清GM(半乳甘露聚糖)測定GM隨時間不斷升高提示預后不良,但恢復至正常水平并不能作為停止抗真菌治療的唯一標準(B-III).,IPA療效監(jiān)測,通常推薦侵襲性肺曲霉病的療程最短為6-12周;免疫缺陷患者,應持續(xù)

52、治療直至病灶消散.病情穩(wěn)定患者可替換口服伏立康唑已治療成功的侵襲性曲霉病患者中,若預期將發(fā)生免疫抑制,重新應用抗真菌治療能預防感染復發(fā),IPA治療療程(A-III),IPA預防治療,一級預防在并無患者感染證據，但其流行病學危險因素提示具有發(fā)生侵襲性曲霉病高傾向性情況下的治療二級預防在具有侵襲性曲霉病病史，正在處于免疫抑制期患者三唑類或LFAB,IPA預防治療,推薦藥物應用泊沙康唑（A-I），泊沙康唑批準用于預防粒細胞缺乏

53、(粒缺) 、白血病或骨髓增生異常綜合征患者、以及發(fā)生移植物抗宿主病(GVHD)的同種異體HSCT受者發(fā)生曲霉病的高危患者。伊曲康唑可能有效，但其耐受性限制了使用（B-I）米卡芬凈和阿尼芬凈亦為棘白菌素類,對曲霉具有活性,但FDA尚未批準用于侵襲性曲霉病。,曲霉感染藥物治療總結,常用的治療策略包括初始治療、補救治療和聯合治療。Herbrecht研究發(fā)現伏立康唑作為侵襲性曲菌感染的治療藥物明顯優(yōu)于兩性霉素B, 根據這一結果目前普遍認為

54、侵襲性曲霉菌感染的初始治療應首選伏立康唑兩性霉素B脂質體通常為初始治療的備選藥物。,,補救治療用于對首選藥物耐藥或難以耐受的侵襲性曲霉菌感染確診患者。常見的選擇包括改用兩性霉素B或其脂質制劑、棘白菌素類或唑類。使用唑類藥物前應考慮先前治療是否已應用該類藥物、宿主重要器官功能和藥物間相互作用。伏立康唑初始治療失敗的患者不推薦伊曲康唑作為補救治療,因作用機制相同可能交叉耐藥。,,一般不推薦常規(guī)進行初始聯合治療, 但在補救治療時可考慮聯合

55、應用其他類型的抗真菌藥,,考慮到曲霉菌感染的高死亡率, 對高危病人進行恰當的預防治療是有必要的。目前國際上推薦首選泊沙康唑(200mg, 每日4 次) 預防治療侵襲性真菌感染。伊曲康唑也可用于預防治療。但廣泛應用廣譜唑類抗真菌藥物進行預防治療, 勢必導致耐藥率增加, 進而影響一線治療藥物伏立康唑的療效。米卡芬凈(每日50mg) 被美國感染病學會推薦作為侵襲性曲霉菌感染預防治療的備選用藥預防治療應用唑類藥物的患者如發(fā)生侵襲性曲霉病，

56、初始治療應改用其他類型的抗真菌藥。,隱球菌感染,二、新型隱球菌 （Cuyitococcus Neofonmans ）,新型隱球菌為條件致病菌，接觸鴿子排泄物等是發(fā)生新型隱球菌病的主要原因但只有當宿主免疫力低下時才會致病。主要引起肺和腦的亞急性或慢性感染。隱球菌可以感染人體的任何組織和臟器,最常見的部位是中樞神經系統(tǒng),其次為肺部和皮膚。,,隱球菌感染高危因素,該病常見于全身性免疫缺陷性疾病、慢性衰竭性疾病，如獲得性免疫缺陷綜合征

57、（AIDS）、淋巴肉瘤、結核病、糖尿病、腎病、紅斑狼瘡等目前,在免疫抑制患者中,隱球菌感染的發(fā)病率約為5%～10%,在A IDS患者中,隱球菌的感染率可以高達30%;而在免疫功能正常的人群中,隱球菌的感染率約為十萬分之一左右,臨 床 特 征,中樞系統(tǒng)隱球菌病起病常隱匿，初期癥狀不明顯或輕度間歇性頭痛，后轉為持久性頭痛且加重、嘔吐及不規(guī)則低熱，常見腦膜刺激征，可見意識障礙、癲癇發(fā)作及精神障礙等。發(fā)病率低，但病情重，病死率高，

58、且臨床表現與結核性腦膜炎頗為相似，常易誤診,,病例,患者，女，60 歲，主因2月前開始間斷發(fā)熱、頭痛，于2009 年1 月6 日入院。患者于入院2 月前無明顯誘因開始出現頭痛，呈間斷性鈍痛，以前額部為主，時而伴嘔吐，于當地按感冒治療，療效欠佳。后頭痛加重，行腰穿后診斷為結核性腦膜炎，考慮合并隱球菌性腦膜炎，為進一步診治來我院。該患者在外院共行3 次腰穿，腦脊液壓力波動于150 ~ 200 mmH2O，2 次結核抗體陽性，1 次PCR陽性

59、，2 次隱球菌陽性。入院診斷：結核性腦膜炎可能? 隱球菌性腦膜炎可能?,隱球菌病處理臨床實踐指南:2010年美國感染病學會更新,隱球菌病治療成敗的關鍵,在于患者的免疫狀態(tài)、感染部位、抗真菌藥物的毒性和患者的基礎疾病。指南指出了治療的3 個關鍵原則: ①腦膜腦炎采用殺菌劑誘導治療,如多烯類聯合氟胞嘧啶,隨后氟康唑維持治療; ②顱內壓升高和(或) IR IS的早期診治至關重要;

60、③腎功能受損的患者可以使用兩性霉素B含脂制劑。,,根據指南，目前對隱球菌治療有效的藥物主要為兩性霉素B，5-FC及氟康唑，推薦聯合治療。兩性霉素B與5-FC有協(xié)同作用，前者可破壞隱球菌的細胞膜，利于5-FC進入菌體，抑制核酸的合成，兩藥聯用是最快的抗真菌組合，并且可阻止耐5-FC菌株的產生，且聯合用藥時，兩性霉素B的劑量可減少,不良反應明顯減少。如患者不能用5-FC治療，兩性霉素B的劑量必須增至超過0.6mg/(kg*d)對嚴重隱球

61、菌腦膜炎經單用靜脈滴注治療無效或復發(fā)者，可同時鞘內或腦室內注射兩性霉素B。,兩性霉素B的特點,廣譜:對念珠菌屬、新生隱球菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、申克孢子絲菌、莢膜組織胞漿菌、暗絲孢科真菌、鐮刀菌、煙曲霉、曲霉、毛霉等有抑制作用。對皮膚癬菌抑制效力差。治療嚴重系統(tǒng)真菌病的首選藥物之一。唯一有希望治愈毛霉病的藥物。兩性霉素B對皮膚癬菌抑制效力差，不用于淺部真菌病的治療。,兩性霉素B臨床應用,兩性霉素B口服吸收不良且不穩(wěn)定，僅能靜

62、脈滴注。吸收后僅有微量藥物進入腦脊液，治療隱球菌腦膜炎時需鞘內注射。兩性霉素B多從小劑量開始，突然給予大劑量或有效劑量可使病情惡化。,5-氟胞嘧啶（5-fluorocytosine, 5-Fc）,抗菌譜:窄譜。對念珠菌屬、新生隱球菌、申克孢子絲菌、卡氏枝孢霉、疣狀瓶霉等有作用口服吸收良好。蛋白結合少，血循環(huán)中游離的藥物水平較高；分子量小，易通過血腦屏障。毒性低。5-FC體內不被分解代謝，主要通過腎臟清除，口服后90％的藥物在24h

63、內以原形形式從尿中排出。腎功能衰竭的患者藥物半衰期明顯延長，要調整劑量。,5-FC臨床應用,適用于念珠菌屬、新生隱球菌、球擬酵母等引起的感染。對曲霉病、孢子絲菌病和著色芽生菌病也有效。單獨使用易產生耐藥性，宜與兩性霉素B同時使用。聯合應用治療念珠菌及隱球菌感染可起協(xié)同作用，尤以白念珠菌感染時這種協(xié)同作用更為明顯。5- FC+氟康唑或伊曲康唑合用治療艾滋病患者隱球菌腦膜炎有效。,本例患者治療建議？,建議：（1）給予兩性霉素B：首日1 m

64、g + 5%葡萄糖注射液500 mL（避光），滴注時間大于6 h（禁用氯化鈉注射液），用藥前給予2mg地塞米松磷酸鈉入壺，以減少不良反應。如可耐受，隔日增加2 mg，至每日50 mg，累計3 g； （2）合并使用氟胞嘧啶0.5 g，tid，po；觀察病情變化，特別是顱壓及重要生命體征，及時給予降顱壓、保護腦神經治療，防止腦疝。,兩性霉素B 加量至每日35 mg 時，出現低血鉀（1.08 mmol·L-

65、1）及心電圖異常（室顫）的嚴重不良反應，治療難以繼續(xù)，此時有何建議？,患者應用兩性霉素B 及氟胞嘧啶抗真菌治療已經一月余，用藥過程順利，遂建議：（1）因兩性霉素B 治療有效，且尚未達到治療總劑量，應繼續(xù)給予兩性霉素B治療，劑量暫時維持在每日35 mg，密切觀察患者病情變化，出現不適可臨時減藥或停藥；（2）繼續(xù)給予氟胞嘧啶0.5 g，tid，po；（3）停用地塞米松磷酸鈉入壺；（4）適量補鉀，囑病人多食含鉀食物，如香蕉、葡萄干；

66、（5）密切觀察患者體溫、肝腎功能變化及對兩性霉素B耐受情況。,有哪些措施可以減輕兩性霉素B的不良反應？,1）兩性霉素B的腎損害：兩性霉素B的腎損害是呈劑量依賴性的 針對我國成人017 mg/ ( kg·d)以下對腎 功影響小,總劑量在4 g以下基本沒發(fā)生不可逆的腎功損害在使用中不僅要注意單次劑量,還應重視累計劑量,必要時采取序貫治療。保證腎臟的灌注,使尿量> 2000 ml/d緩慢滴注不僅可減少靜脈炎的

67、發(fā)生,也可減少腎功損害的發(fā)生率。按說明書一般滴注6～8 h,,,2）　約40%～50%的患者會出現不同程度的低血鉀,當聯合使用激素時發(fā)生率更高及時地監(jiān)測電解質和補鉀是必要的,以免引起心律失常,,3）　兩性霉素B局部反應發(fā)生率也較高由于本品刺激性大,不可作肌內注射,靜滴時也應經常改變注射部位,將藥物稀釋至濃度10 mg/100 ml以下,酌情加入低劑量糖皮質激素,可以減少靜脈炎和疼痛的發(fā)生。,,4）兩性霉素B 的胃腸道反應較多,主

68、要是食欲不振、惡心、嘔吐 加入適當激素可減輕,,5）　兩性霉素B對血液系統(tǒng)毒性反應主要是正常紅細胞性貧血,偶可有白細胞或血小板減少。貧血出現在早期,一般持續(xù)6～8周后自行恢復。減慢滴速可減少對紅細胞生成素的抑制作用。,,6）兩性霉素B對心血管的影響主要是可引起室顫、心臟驟?？赏ㄟ^減慢滴速,及時調節(jié)電解質,特別是補鉀來減少發(fā)生。,,配制兩性霉素B的溶媒必須是5%葡萄糖注射液。不能使用氯化鈉注射液,因可產生沉淀,也不宜用10%