氟尿嘧啶類化療藥物

1、氟尿嘧啶類化療藥物,5-氟尿嘧啶,藥理學,在這類化合物中, 尿嘧啶分子5位上的氫原子被氟原子取代, 由于氟的原子半徑和氫的原子半徑相近, 因而在代謝過程中不易分解, 可在分子水平代替正常代謝物。這類化合物在體內首先轉變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸，與胸苷酸合酶（和葉酸生物代謝相關的酶TS）結合, 導致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸，使TS失活，從而抑制DNA合成, 最后導致腫瘤細胞死亡。另一代謝產物氟尿三磷，可與RNA結合，阻止尿嘧啶和乳清

2、酸摻入RNA而抑制RNA合成,藥理學特點,細胞周期特異性藥物，主要作用于S期首過代謝顯著及親脂性較低,治療劑量與中毒劑量接近療效不和劑量呈正相關，在375-500mg/m2區(qū)間可隨劑量增效而不良反應不重,藥理學特點,與生化調節(jié)劑醛氫葉酸鈣（CF，LV）在體內被還原成甲酰四氫葉酸（CH2FH4），這些外源性的CH2FH4可促進FdUMP-TS- CH2FH4三聯復合物的形成，加強對TS抑制，和氟尿嘧啶有協同作用，可增加療效，但同時增加

3、了其毒副作用。CF增效作用不和劑量呈正相關，200mg/m2最佳，給藥2小時后達峰值,與其他化療藥物的相互作用,小劑量順鉑（6-20mg/m2）可作為5-Fu生化化調節(jié)劑，通過改變腫瘤細胞膜通透性，使細胞內高半胱氨酸合成蛋氨酸過程亢進，活化葉酸代謝系統，增加CH2FH4濃度，使5-Fu抑制DNA合成作用增強。大劑量順鉑（60-80mg/m2）則與5-Fu互補性抑制DNA合成， 5-Fu阻止DNA合成，順鉑破壞DNA結構和功能。,與放

4、療的相互作用,低劑量5-Fu（200-250mg/m2）可起到放療增敏的作用大劑量5-Fu其副作用可與放療副作用疊加,藥代學特點,口服吸收不完全，可靜脈，動脈或腔內注射T1/2約10-20min，肝膽循環(huán)的Tmax為30-90min大劑量時可通過血腦屏障主要由肝臟分解代謝，由尿排出約10-20%,用法和用量（不間斷持續(xù)靜脈滴入),5-FU 血漿清除半衰期短,僅15～30 min ,與癌細胞接觸時間短,有顯著的時間依賴性,將5-

5、FU 持續(xù)靜脈滴入可保持恒定有效的血藥濃度,持續(xù)殺傷不斷增殖進入S 期的腫瘤細胞,長時間靜脈輸注能提高其抗癌活性。 375-500mg/m2低劑量節(jié)律化療將化療藥物采用小劑量、高頻率的給藥模式,可選擇性地抑制腫瘤血管生成,提高抗癌效果,且不良反應少,不易耐藥,用法和用量(靜脈推注Bolus),靜脈推注5-FU主要作用于RNA不間斷持續(xù)滴入與靜脈推注Bolus結合400mg/m2 Bolus繼之以600mg/m2 持續(xù)靜脈輸入時辰

6、給藥：夜間正常組織及細胞代謝減慢而腫瘤細胞代謝旺盛,用法和用量（局部給藥）,腔內給藥 胸腹腔化療1000mg/次 ，每周重復，共2-3周肝動脈灌注： 1000mg/次 瘤體內注射5-FU軟膏外涂,毒副作用及不良反應,胃腸道粘膜炎：粘膜潰瘍，腹瀉發(fā)生時間：多為用藥后5-7天骨髓抑制發(fā)生時間：平均粒細胞最低值在用藥后10天，21天可恢復,別嘌呤醇可減輕皮膚甲床色素沉著手足綜合征脫發(fā)肝腎功能損傷靜脈炎（靜脈給藥）心絞

7、痛，心肌梗死小腦共濟失調,藥物相互作用,西咪替丁可提高血藥濃度，毒性增加干擾素可增加胃腸道反應甲硝唑延緩清除，增加不良反應，不增加療效氫氯噻嗪增強骨髓抑制華發(fā)林合用時，延長CT，需調整華發(fā)林用量不宜與阿司匹林合用用藥時不宜飲酒,卡培他濱,Xeloda,藥理學,該藥在胸苷磷酸化酶( thymidine phosphorylase, TP)作用下轉化為5-FU而發(fā)揮抗腫瘤活性。癌細胞增殖旺盛,核酸合成活躍,故TP在腫瘤組織異常

8、增高,高于正常組織3 ～10 倍.(選擇特異性靶向化療）同時TP與血小板衍化生長因子(p latelet-derived endothelial cell growth factor, PD2ECGF)為同一物質,是促血管生長因子之一,能刺激內皮細胞生長和趨化,可致腫瘤組織微血管密度增加和抑制腫瘤細胞凋亡,故希羅達可通過降低TP活性發(fā)揮抗血管生成效應。,藥代學特點,口服1.5小時達血藥峰值，過2小時， 5-FU達到峰濃度食物會降低其

9、吸收率及吸收程度，還推遲血藥濃度峰值1.5小時95%以氟-丙氨酸形式從尿中排泄,用法和用量,口服單藥1250mg/m2 ，Bid，連續(xù)兩周，停一周，三周為一周期聯合化療1000mg/m2 ，Bid，連續(xù)兩周，停一周，三周為一周期,節(jié)拍化療(metronomic chemotherapy) ,,概念：是以某些常規(guī)化療藥物,采取小劑量(MTD的1 /3～1 /10) 、高頻率、持續(xù)性的給藥方式,主要作用靶點為血管內皮細胞,抑制腫瘤組織

10、內新生血管內皮細胞的生長增殖,從而達到抑瘤目的。節(jié)拍化療毒副反應低,患者依從性佳,不易引起腫瘤耐藥,代表了腫瘤化療一個新的走向。希羅達節(jié)拍化療聯合塞來昔布治療晚期腫瘤：給予口服希羅達(每日2次,每次500mg)及塞來昔布 (每日2次,每次400mg) , 4周為1個周期,連續(xù)服用至疾病進展為止。,節(jié)拍化療與放療聯合,節(jié)拍化療與放射治療聯用,一方面,可對腫瘤組織活化血管內皮細胞起到協同抑制作用,并阻止放療后由于VEGF、PDGF等生

11、長因子表達增加所致血管再生,從而減少腫瘤內部血液供應,促進腫瘤細胞凋亡;另一方面,由于放療殺傷腫瘤細胞的作用依賴于氧自由基,其療效和腫瘤內部氧分壓成正相關,而節(jié)拍化療抗血管效應可導致腫瘤異常血管正常化,減少腫瘤血管的紊亂程度,提高腫瘤內部氧分壓,從而增強腫瘤細胞對放射線的敏感性,提高腫瘤控制率。直腸癌患者行希羅達節(jié)拍化療聯合同步術前盆腔放療,毒副作用及不良反應,手足綜合征：手掌足底感覺遲鈍疼痛和引起指端紅斑，甚至發(fā)生潰瘍 中位