結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)治療選擇

1、結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)治療選擇,從KRAS到RAS突變的意義BRAF突變對(duì)治療選擇的影響HER2擴(kuò)增的臨床價(jià)值個(gè)體化免疫治療進(jìn)展,目 錄,從80405看腫瘤部位對(duì)生存的影響,*對(duì)生物學(xué)、化療方案、既往輔助治療、既往放療、年齡、性別、伴隨疾病、原發(fā)部位、肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行校正Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.,OS差異顯著達(dá)19.3月！,CMS1和CMS3亞型多見于右半結(jié)腸癌,從CMS看腫瘤

2、部位差異背后的分子事件,mCRC患者中常見的突變基因,1. Neumann et al. Pathol Res Pract 2009; 2. Schirripa et al. Int J Cancer 2015; 3. Normanno et al. Ann Oncol 2015; 4. Koopman et al. Br J Cancer 2009;5. De Roock et al. Lancet Oncol

3、2011; 6. Laurent-Puig et al. J Clin Oncol 2009 7. Naccarati. Mutagenesis 2012; 8. Roche. Data on file;9. Guinney J et al, Nat Med. 2015 Nov;21(11);1350-6. 10. Schrag D et al, presented at 2016 ASCO Annual Me

4、eting Abs 3505.,從KRAS到RAS突變的意義BRAF突變對(duì)治療選擇的影響HER2擴(kuò)增的臨床價(jià)值個(gè)體化免疫治療進(jìn)展,目 錄,從KRAS到RAS：目前臨床遵循的mCRC分子標(biāo)志物檢測位點(diǎn),Adapted from Siena, et al. JNCI 2009,全RAS檢測：突變患者比例進(jìn)一步增加到53%,隨機(jī)研究中>5,000患者的薈萃分析,增加個(gè)體化治療的可能性 → 增加療效,Sorich, et a

5、l. Ann Oncol 2015,RAS突變：EGFR抑制劑負(fù)向預(yù)測因子,OPUS 研究,CRYSTAL 研究,1. Van Cutsem, et al. JCO 201 2. Ciardiello, et al. ASCO 20143. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011 4. Bokemeyer, et al. ASCO 2014,(K)RAS突變患者接受EGFR抑制劑OS不優(yōu)于單純化

6、療,EGFR抑制劑僅用于RAS WT mCRC,Sorich, et al. Ann Oncol 2015,Ince et al. JNCI 2005;,IFL + bevacizumab IFL + placebo,不論RAS狀態(tài)：VEGF抑制劑均有獲益,AVF2107g研究,CALGB 80405研究: 在RAS野生型患者中應(yīng)用貝伐珠單抗與EGFR抑制劑OS獲益相當(dāng),Lenz, et al. ESMO 2014,歐盟藥監(jiān)局(EM

7、A)發(fā)布的mCRC靶向藥物的適應(yīng)癥EGFR抑制劑適應(yīng)癥修改——基于RAS狀態(tài),2013年陸續(xù)修改EGFR抑制劑適應(yīng)癥：僅用于RAS野生型患者2005年貝伐珠單抗在歐盟獲許的適應(yīng)癥：可用于 ITT人群,從KRAS到RAS突變的意義BRAF突變對(duì)治療選擇的影響HER2擴(kuò)增的臨床價(jià)值個(gè)體化免疫治療進(jìn)展,目 錄,結(jié)直腸癌中的BRAF突變,CRC中BRAF的突變率5%-20%導(dǎo)致構(gòu)成活化與細(xì)胞增殖與KRAS突變無重疊預(yù)后更差

8、單純RAF抑制劑無效,Normanno et al. Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1710-4.,BRAF檢測：突變患者比例進(jìn)一步增加到60%,Sorich, et al. Ann Oncol 2015 Sridharan, et al. Oncology 2014 Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2014,隨機(jī)研究中>

9、;5,000患者的薈萃分析,接近7%mCRC存在BRAF 突變,BRAF突變狀態(tài)對(duì)抗EGFR抗體治療的mCRC患者結(jié)局的臨床影響一項(xiàng)BREAC研究的分析(綜合癌癥基因組學(xué)的抗EGFR單抗生物標(biāo)志物研究),Yuki S, et al. 2015 ASCO Abstract 11038.,BREAC是一項(xiàng)評(píng)估EGFR抑制劑治療mCRC患者新的生物標(biāo)志物的多中心回顧性研究根據(jù)擴(kuò)大RAS和BRAF突變狀態(tài)評(píng)估PFS、OS和緩解率,BREAC

10、研究,BREAC研究：無進(jìn)展生存和總生存,HR 3.49P<0.001,HR 2.14P<0.001,Yuki S, et al. 2015 ASCO Abstract 11038.,BRAF突變的患者臨床結(jié)局差，BRAFV600E以及廣義BRAF突變患者相似,作者結(jié)論：BRAF突變的患者臨床結(jié)局更差，這與BRAFV600E以及RAS突變患者相似該研究不能確定BRAF突變的預(yù)后價(jià)值廣義的BRAF突變可能預(yù)測對(duì)抗EG

11、FR抗體治療效果不佳需進(jìn)一步研究廣義BRAF突變對(duì)臨床的影響,BREAC研究,Yuki S, et al. 2015 ASCO Abstract 11038.,Meta分析 :BRAF突變的患者接受EGFR抑制劑與單純化療相比不能延長OS,EGFR 僅用于RAS WT mCRC Pietrantonio, et al. Eur J Cancer 2015,針對(duì)一線治療的薈萃分析顯示，BRAF突變患者使用抗EGF

12、R治療無顯著獲益,一線FOLFOXIRI + 貝伐珠單抗 vs FOLFIRI +貝伐珠單抗的III期臨床研究,FOLFOXIRI + Beva的強(qiáng)化方案可部分改善BRAF MT mCRC的不良預(yù)后,Cremolini. 2014; 2. Loupakis. 2015.,HR = 0.77 n = 508,HR = 0.78 n = 236,HR = 0.57n = 28,HR = 0.80 n = 508,HR = 0

13、.88 n = 236,HR = 0.54n = 28,,,FOLFOXIRI +貝伐珠單抗的獲益與BRAF 或 RAS突變狀態(tài)無關(guān) *交互的P值,,,1. Cremolini C, et al. WCGC 2014. Abstract O-0007; 2. Loupakis F, et al. ASCO 2015. Abstract 3510,探索BRAF/MEK/EGFR抑制劑聯(lián)合治療方案,There are insuffi

14、cient data to guide the use of anti-EGFR therapy in the first-line setting with active chemotherapy based on BRAF V600E mutation status. Limited available data suggest lack of antitumor activity from anti-EGFR monoclonal

15、 antibodies in the presence of a V600E mutation when used after a patient has progressed on first-line therapy.,Evidence increasingly suggests that BRAF V600E mutation makes response to panitumumab or cetuximab highly un

16、likely, as a single agent, or in combination with cytotoxic chemotherapy.,NCCN 2015：一線數(shù)據(jù)不足，二線數(shù)據(jù)有限,NCCN 2016：證據(jù)越來越多,Jeremy C. Jones, MD, and Axel Grothey, MD. Understanding BRAF-Mutant Colorectal Cancer. MAY 26, 2016,BRA

17、F突變患者難以從抗EGFR中獲益,218例BRAF V600E突變mCRC隊(duì)列基因表達(dá)數(shù)據(jù),BRAF V600E突變存在兩個(gè)亞型,Barras D et al. Clin Cancer Res. 2016 Jun 27. pii: clincanres.0140.2016.,BM1和BM2是兩個(gè)不同亞型分布比例約1：2（69 vs 149）與MSI，腫瘤部位，PI3K突變及性別無關(guān),BM1KRAS/AKT通路活化mTOR/4EB

18、P失調(diào)上皮間皮化轉(zhuǎn)化抗BRAF、抗MEK以及抗AKT/mTOR/4EBP1聯(lián)合治療BM2細(xì)胞代謝周期紊亂抗BRAF聯(lián)合Chk1選擇性抑制劑治療,根據(jù)突變亞型選擇治療靶點(diǎn),從KRAS到RAS突變的意義BRAF突變對(duì)治療選擇的影響HER2擴(kuò)增的臨床價(jià)值個(gè)體化免疫治療進(jìn)展,目 錄,HER2過表達(dá)/擴(kuò)增發(fā)生率總體CRC人群：3.0~3.6%1，2KRAS外顯子2野生型人群：~5.2%3，4Seo AN等5：直腸癌的H

19、ER2擴(kuò)增比例更高,結(jié)直腸癌中的HER2過表達(dá)/擴(kuò)增,1 J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S? abstr 630) 2. Nature. 2012 Jul 19; 487(7407): 330–337 3. Sartore-Bianchi A, et al. Lancet Oncol. Lancet Oncol 2016; 17: 738–464. Mod Pathol. 201

20、5 Nov;28(11):1481-91 5. PLoS ONE 9(5): e98528,P=0.013,P=0.009,HERACLES3：超過85%的病例位于左半結(jié)直腸,,,,,臨床前證據(jù)：PDX研究顯示HER2擴(kuò)增是抗EGFR耐藥的驅(qū)動(dòng)因素1,1. Bertotti A, et al. Cancer Discov 2011; 2. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abst

21、r 3517),,,,HER2擴(kuò)增病例,,KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA“四聯(lián)”野生病例,Cetuximab耐藥+HER2擴(kuò)增,Cetuximab耐藥+HER2擴(kuò)增+“四聯(lián)”野生病例,在2個(gè)HER2擴(kuò)增mCRC-PDX模型中，HER2單抗聯(lián)合西妥昔單抗療效不佳（最多SD），但抗EGFR/HER2小分子TKI拉帕替尼聯(lián)合帕妥珠單抗或拉帕替尼聯(lián)合西妥昔單抗能使腫瘤顯著退縮,臨床證據(jù)：HER2擴(kuò)增mCRC接受抗EGFR治療的PF

22、S更差,J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 3517),,研究目的：比較接受抗EGFR為基礎(chǔ)治療的HER2擴(kuò)增和HER2- mCRC患者的PFS回顧性系統(tǒng)分析2個(gè)獨(dú)立隊(duì)列隊(duì)列1：RAS-WT mCRC N=114HER2檢測采用免疫組化法(IHC)原位雜交技術(shù)(ISH)(HER2/CEP17≥2.2),隊(duì)列2：HER2擴(kuò)增 RAS/BRAF-WT mCRC患者37例，對(duì)比HER2NA mCR

23、C患者62例二代測序法(≥4個(gè)拷貝數(shù)),研究結(jié)論：HER2擴(kuò)增獨(dú)立于RAS和BRAF V600E突變?yōu)橐粋€(gè)獨(dú)特的亞組；抗EGFR單抗療效的陰性預(yù)測因子，其影響強(qiáng)度類似于RAS突變臨床提示：建議在使用EGFR抑制劑前，進(jìn)行HER2檢測，早期識(shí)別HER2擴(kuò)增患者，可以改善該亞組患者的生活質(zhì)量甚至生存預(yù)后,HERACLES,Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):738-46.,研究結(jié)論妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼治療HER

24、2+mCRC有效ORR 30%，疾病控制59%，PFS 21周治療耐受性好，依從性出色HER2+ mCRC對(duì)西妥昔單抗或帕尼單抗原發(fā)耐藥，HERACLES的治療策略適用于未經(jīng)抗EGFR治療的患者雙重阻斷HER2是一種用于HER2+ mCRC的有價(jià)值的全新治療方法,mCRC N=27KRAS外顯子野生型HER2+既往氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑、西妥昔單抗或帕尼單抗治療失敗ECOG PS 0-1無癥狀性CNS轉(zhuǎn)移骨髓、

25、肝、腎和心血管功能正常,治療：曲妥珠單抗iv4mg/kg負(fù)荷劑量， 之后2mg/kg/qw拉帕替尼 po 1000mg/qd,PD,主要終點(diǎn)：ORR,PFS=29W (19-43),PFS=16W(3-17),HER2拷貝數(shù)小于9.45的9例患者均無客觀緩解；HER2拷貝數(shù)均大于9.45的18例患者，有8個(gè)客觀緩解患者 （44%）,入組標(biāo)準(zhǔn)：HER2，BRAF，Hh或EGFR存在可靶向的分子學(xué)改變標(biāo)準(zhǔn)治療已用盡的

26、晚期實(shí)體瘤患者ECOG PS 0-2排除研究藥物獲批或在積極研發(fā)的腫瘤類型研究終點(diǎn)：治療方案在非適應(yīng)癥的晚期實(shí)體瘤中的RR收集所有患者的分子譜數(shù)據(jù)以探討治療反應(yīng)與腫瘤基因異常之間的相關(guān)性,MyPathway：基于分子學(xué)特征的晚期實(shí)體瘤靶向治療開放多個(gè)籃式IIa期研究,J Clin Oncol 34, 2016 (suppl? abstr LBA11511),結(jié)直腸癌,,研究結(jié)論 ： 4種腫瘤持續(xù)緩解：HER2擴(kuò)增的結(jié)直腸癌

27、，膀胱癌和膽管癌，以及BRAF突變的NSCLC超出這些靶向藥物治療適應(yīng)癥的12種不同腫瘤類型患者中可觀察到活性；基于明確的腫瘤分子學(xué)改變的不同類型腫瘤，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療用盡的患者，異病同治是可行的。,從KRAS到RAS突變的意義BRAF突變對(duì)治療選擇的影響HER2擴(kuò)增的臨床價(jià)值個(gè)體化免疫治療進(jìn)展,目 錄,個(gè)體化免疫治療—瞄準(zhǔn)腫瘤免疫的薄弱環(huán)節(jié),,Chen & Mellman. Immunity 2013,EGFRi

28、ALKiBRAFiMEKiChemotherapyHDACRadiotherapy,Anti-PDL1Anti-PD-1Anti-CSF-1RIDOiAnti-TIGITAnti-TIM3Anti-LAG3A2AiIDO/TDOi,Bi-specificsImmTACsCAR-TBiTes,,Anti-VEGFAnti-Ang2/VEGF,,Anti-OX40Anti-CTLA4Anti-CD27

29、Anti-41BBAnti-cytokine,Anti-CD40IFN-αOncolytic viruses,Neo-epitope vaccine,,Checkmate-142研究：組合免疫治療MSI-H mCRC,dMMR腫瘤有著高體細(xì)胞突變率，并且在腫瘤浸潤前沿細(xì)胞中有CD8+ T細(xì)胞和PD-L1的高表達(dá)，對(duì)于PD-1抑制劑有較高的反應(yīng)率1,研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)： 對(duì)MSI-H患者，研究者采用RECIST v1.1評(píng)估的客

30、觀緩解率（ORR）次要終點(diǎn)：獨(dú)立放射學(xué)復(fù)核委員會(huì)評(píng)估的ORR；探索性終點(diǎn)：OS、PFS、安全和耐受性、生物標(biāo)志物、MSS患者由研究著評(píng)估ORR,1. Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA1002. Overman M, et al. 2016 ASCO Abstract 3501,*確認(rèn)的反應(yīng),56%患者病灶縮小,81%患者病灶縮小,研究者評(píng)估MSI-H患者ORR,O

31、verman M, et al. 2016 ASCO Abstract 3501,研究者評(píng)估PFS和OS：MSI-H,a 一級(jí)5例猝死事件,Overman M, et al. 2016 ASCO Abstract 3501,,,,,研究結(jié)論 ： MSI-H患者對(duì)Nivolumab單藥及Nivolumab+ipilimumab聯(lián)合方案的緩解是持久的；Nivolumab單藥及Nivolumab+ipilimumab聯(lián)合方案在臨床獲益的同

32、時(shí)安全性范圍可耐受，與治療其他實(shí)體瘤研究觀察結(jié)果一致；支持進(jìn)一步評(píng)估Nivolumab單藥Nivolumab+ipilimumab在MSI-H轉(zhuǎn)移性CRC及其它錯(cuò)配修復(fù)缺陷的腫瘤中的治療效果。,MSS mCRC：Cobimetinib聯(lián)合AtezolizumabIb期劑量遞增及隊(duì)列擴(kuò)展研究,主要終點(diǎn)：安全性及臨床活性,a:Cobimetinib給藥21天停藥7天atezo：Atezolizumab；cobi：cCobimetini

33、bDLT：劑量限制性毒性；MTD：最大耐受劑量,Bendell J, et al. 2016 ASCO Abstract 3502.,中位安全性隨訪時(shí)間：3.8月(范圍1.1-15.1)無DLT、所有原因5級(jí)或治療相關(guān)4級(jí)不良事件治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件包括惡心、嘔吐及腦血管意外(各1例)，均已恢復(fù),,Cobimetinib聯(lián)合Atezolizumab治療MSS mCRC有臨床活性,Bendell J, et al. 2016 AS

34、CO Abstract 3502.,PD-L1 expressionCD8+ T cells,Non-inflamed,Sznol, et al. ASCO GU 2015Wallin J, KC, Nat Commun. 2016 Aug 30;7:12624,Bev + Atezo使83%患者CD8浸潤增加，單藥Atezo僅使11%患者浸潤增,貝伐珠單抗增加腫瘤部位T細(xì)胞的浸潤,Renal cell carcinoma,將開展

35、的貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱± Atezolizumab治療晚期mCRC研究,ClinicalTrials.govNCT02873195,隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II期臨床研究,隨機(jī)1：1,主要排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前28天內(nèi)接受過化療、生物抗腫瘤藥物治療或放療接受過atezolizumab或其他PD-L1/PD-1治療未經(jīng)治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,*可能的假設(shè):,評(píng)估腫瘤:免疫浸潤?*,J. M. Kim1 & D.