話說左右半結(jié)直腸癌

1、2016ASCO結(jié)直腸癌新進(jìn)展——話說左右半結(jié)直腸癌,主 要 內(nèi) 容,左右半結(jié)直腸癌之間的不同左右半結(jié)直腸癌的分子機(jī)制差別腫瘤部位對(duì)臨床治療策略的影響,對(duì)左右半結(jié)直腸癌區(qū)別的認(rèn)識(shí)由來已久,,100,80,60,40,20,0,108,96,84,72,60,48,36,24,12,0,無事件(%),右側(cè),左側(cè),部位左側(cè)右側(cè),例數(shù)(事件)732(550)293(242),中位(95%CI) 33.3(1.32

2、-1.82)19.4(16.7-23.6),P<0.0001,時(shí)間(月),HR(95%CI) 1.55(1.32-1.82),,,,2016 ASCO——80405：不同部位CRC的總生存期（OS）,14個(gè)月的巨大差異，拉大了左右半結(jié)直腸癌之間的鴻溝,Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.,2016 ASCO #3504,Venook A, et al. 2016 A

3、SCO Abstract 3504.,西妥昔單抗,貝伐珠單抗,,,100,80,60,40,20,0,96,84,72,60,48,36,24,12,0,,右側(cè),左側(cè),,無事件 (%),時(shí)間 (月),2016 ASCO——80405 左、右半CRC對(duì)靶向藥物的療效有顯著差別,對(duì)左右半結(jié)直腸癌之間的再認(rèn)識(shí)推向了高潮,2016 ASCO #3504,左右半結(jié)直腸癌的差別：方方面面,右半及左半腸癌的臨床特征區(qū)別,Lee GH，et al

4、.Eur J Surg Oncol 2015；41:300-308,SEER數(shù)據(jù)庫提示CRC的預(yù)后：左半好于右半III期患者,Presented By Deborah Schrag at 2016 ASCO Annual Meeting （abstract 3505),2016 ASCO #3505,SEER數(shù)據(jù)庫提示CRC的預(yù)后：左半好于右半IV期患者,Presented By Deborah Schrag at 2016 AS

5、CO Annual Meeting （abstract 3505),2016 ASCO #3505,晚期結(jié)直腸癌：單純化療年代左右半之間OS的差異,Modest DP, et al. Anticancer Drugs. 2014;25(2):212-218.,FIRE-1,,8.2月 左半好于右半,FIRE-1,100,80,60,40,20,0,108,96,84,72,60,48,36,24,12,0,無事件(%),右側(cè),左側(cè),部

6、位左側(cè)右側(cè),例數(shù)(事件)732(550)293(242),中位(95%CI) 33.3(1.32-1.82)19.4(16.7-23.6),P<0.0001,時(shí)間(月),HR(95%CI) 1.55(1.32-1.82),,,Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.,2016 ASCO #3504,2016 ASCO—80405:晚期腸癌靶向治療時(shí)代左右

7、半之間OS的差別擴(kuò)大,CALGB 80405 & FIRE-3 不同部位對(duì)靶向藥物療效的影響,CALGB 80405 & FIRE-3 不同部位對(duì)靶向藥物療效的影響,,無論西妥昔單抗還是貝伐單抗治療，左半的OS>右半西妥昔單抗在左半結(jié)腸的療效好于右半，OS差異達(dá)到了20個(gè)月貝伐單抗在左半結(jié)腸的療效好于右半，OS的差異為5-7.2個(gè)月最好的OS：左半結(jié)腸西妥昔單抗>36個(gè)月最差的OS：右半結(jié)腸西妥昔單抗

8、，只有16-18個(gè)月,CALGB 80405 & FIRE-3 不同部位對(duì)靶向藥物療效的影響,左半結(jié)腸：西妥昔單抗療效>貝伐單抗右半結(jié)腸：貝伐單抗療效>西妥昔單抗,,80405和FIRE3帶來的思索,為什么存在這樣的差別?右半結(jié)腸癌如何提高療效？ 右半結(jié)腸西妥昔單抗治療的OS只有16-18個(gè)月，貝伐 單抗治療為24個(gè)月左右,部位是表象，分子分型的區(qū)別才是本質(zhì),1.

9、Bettington M, et al. Histopathology. 2013;62(3):367-386. 2. Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.3. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015 Mar;41(3):300-308.,左右半結(jié)腸癌的分子突變事件不同,右半結(jié)腸癌特殊的分子事件多與預(yù)后不良相關(guān),Present

10、ed By Michael Lee at 2016 ASCO Annual Meeting,,除KRAS以外，哪些分子特征與右半結(jié)腸癌EGFR療效差相關(guān)？,Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506.,Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506.,,2016 ASCO #3506,mCRC的分子特征 vs 原發(fā)部位 vs 抗EGFR療效之間的關(guān)聯(lián),198例KRAS野

11、生型患者的基因分布特征,Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506.,右側(cè)腫瘤與OS劣效相關(guān),,2016 ASCO #3506,KRAS野生型（n=198）的左、右半結(jié)直腸癌的基因分布特征,CIMP: 甲基化Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506.,,,,2016 ASCO #3506,與EGFR 單抗療效相關(guān)的生物學(xué)特征（n=167）,Lee MS, et

12、al. 2016 ASCO Abstract 3506.,mPFS(抗EGFR),mPFS(抗EGFR),mPFS(抗EGFR),mPFS(抗EGFR),2016 ASCO #3506,右側(cè)腫瘤更多地與以下因素有關(guān)： BRAF突變 高甲基化 獨(dú)特的基因表達(dá)模式：分子亞型（CMS）1&3一定程度上解釋了右側(cè)腫瘤對(duì)抗EGFR轉(zhuǎn)歸的影響,Lee MS, et al. 20

13、16 ASCO Abstract 3506.,BEYOND THESE……?,右側(cè)原發(fā)腫瘤具有更多的與EGFR療效不佳相關(guān)的基因?qū)W特征,2016 ASCO #3506,HER2擴(kuò)增mCRC接受抗EGFR治療的PFS更差,Raghav KPS, et al. 2016 ASCO Abstract 3517.,2016 ASCO #3517,小 結(jié),CRC的原發(fā)部位是重要的預(yù)后因素，左半好于右半左半結(jié)腸癌從EGFR單抗中的獲益最大，

14、而右半獲益較小右半結(jié)腸從貝伐單抗的獲益較EGFR單抗大分子表達(dá)的差異是導(dǎo)致療效差異的本質(zhì)原因EGFR單抗的療效相關(guān)因子還包括BRAF，HER-2，CIMP,BEYOND BRAF,CIMP,HER-2, 還有……？,這些新數(shù)據(jù)，對(duì)我們的治療策略產(chǎn)生什么影響？,,2015年ESMO指南——個(gè)體化決策路徑,患者狀態(tài),,目標(biāo)導(dǎo)向,,基因驅(qū)動(dòng),,治療策略,,2015年ESMO指南,需要在治療策略中整合“腫瘤部位”的因素嗎？,,2015年

15、ESMO指南,需要在治療策略中整合“腫瘤部位”的因素嗎？,,生物標(biāo)志物導(dǎo)向,+生物學(xué)行為導(dǎo)向？,RAS野生型左半結(jié)腸癌一定選擇EGFR單抗嗎？RAS野生型右半結(jié)腸癌只能選擇貝伐珠單抗嗎？,CRCSC腸癌四大亞型,通過對(duì)總共4562例腸癌樣本基因表達(dá)檢測(cè)及分析匯總，CRCSC總結(jié)腸癌四大亞型：MSI免疫型、經(jīng)典型、代謝型、間質(zhì)型,Rodrigo Dienstmann,et al.2014 ASCO,左、右半結(jié)直腸癌的基因型交叉存在,

16、Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506.,2016 ASCO #3506,左半結(jié)直腸癌也有BRAF樣亞型,根據(jù)不同基因表達(dá)：近段結(jié)腸癌與遠(yuǎn)段BRAF mutant-like結(jié)腸癌較遠(yuǎn)段、非BRAF mutant-like結(jié)腸癌對(duì)抗EGFR治療不敏感,左、右半結(jié)直腸癌均可能存在HER-2擴(kuò)增，左半更著,推 論,右半結(jié)腸癌，RAS/RAF WT, HER-2 -， CIMP低，仍然可能從EGFR單抗中

17、獲益左半結(jié)腸癌，即使， RAS/RAF WT, 但HER-2 +， CIMP高，EGFR單抗仍然可能無效,除了RAS以外，還應(yīng)擴(kuò)大檢測(cè)其他標(biāo)志物,陳功教授：Opus研究、Crystal研究、Coin研究等等所有的研究，把數(shù)據(jù)拿回來，重新把它左右半分開來分析；徐建明教授：在藥物的選擇上，研究結(jié)果對(duì)臨床實(shí)踐會(huì)有一定影響，左半結(jié)腸癌患者，初始選擇抗EGFR單抗（西妥昔單抗）可能更為合適；沈琳教授：當(dāng)今精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，如果我們能深入探究