阿爾茨海默病課件

1、阿爾茨海默病Alzheimer’s Disease, AD,鄒永彪 副主任醫(yī)師QQ:51745857,一、1901-1906 阿爾茨海默病的發(fā)現(xiàn)及命名,1906.11月，德國 阿勒斯·阿爾茨海默醫(yī)生公布奧葛斯特·蒂（女，51歲）的病歷。癥狀：嚴重記憶障礙，講話困難并且很難理解別人對她說的話。她的癥狀迅速惡化，短短幾年就臥床不起，于1906 年因壓瘡和肺炎導致的重度感染去世。尸體解剖：大腦嚴重萎縮，尤其是大腦皮

2、層部分，在顯微鏡下，小血管里布滿了脂肪沉積物，壞死的腦細胞和異常的沉積物充滿了四周。阿爾茨海默醫(yī)生發(fā)表了他對奧葛斯特的研究結(jié)果，并于1907年被收錄進了醫(yī)學文獻。命名：1910年，以命名和分類大腦疾病著稱的精神病學家埃米爾·克瑞佩林，提議將此病命名為阿爾茨海默病。,阿爾茨海默病研究歷史,二、1974--美國國立老年研究所成立 1980--阿爾茨海默病協(xié)會成立,阿爾茨海默病研究歷史,三、1984 劃時代的意義

3、,發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)β-淀粉樣沉積，同時確立AD的診斷標準。,四、1986  AD的另一病理標志物磷酸化的tau蛋白被發(fā)現(xiàn),阿爾茨海默病研究歷史,阿爾茨海默病研究歷史,五、1987 Aβ前體蛋白APP(淀粉樣蛋白前體蛋白)基因定位于21號染色體,阿爾茨海默病研究歷史,六、1993 第一個由美國FDA批準治療AD的藥物——他克林（tacroline）上市,非選擇性可逆性AchE抑制劑，易透過血腦屏障，除可抑制AchE外，也可直接作

4、用于M受體和N受體，可促進Ach釋放，抑制單胺氧化酶。臨床研究表明，該藥可改善輕度AD患者的臨床癥狀，但因其對肝臟的毒副作用較大，現(xiàn)已很少應(yīng)用。,阿爾茨海默病研究歷史,七、1996 美國FDA批準多奈哌齊可用于治療AD,1997年首先在美國上市，隨后在全球50多個國家地區(qū)上市，是目前全球抗老年癡呆癥藥物市場的領(lǐng)軍品種。 2000 利斯的明（卡巴拉?。┇@FDA批準上市治療AD。    

5、0;  2001 加蘭他敏 獲FDA批準。,阿爾茨海默病研究歷史,八、2003 美國國立阿爾茨海默病基因研究成立 2008 國際阿爾茨海默病研究和治療協(xié)會成立 2010 AD臨床研究數(shù)據(jù)庫成立,包括4000例患者和11項藥物研究,逃不過癡呆的名人,“逃過刺客卻沒躲過癡呆”1994年11月5日里根宣布他被診斷出罹患阿爾茨海默病。2003年死于肺炎。美國老年癡呆癥協(xié)會資深副主席凱恩

6、說：“里根為戰(zhàn)勝老年癡呆癥做出了兩項最大貢獻，一是極大地提高了公眾對這種病的認識，二是使人們勇于公開談?wù)撨@種疾病。”,羅納德·威爾遜·里根,逃不過癡呆的名人,撒切爾夫人(英國保守黨政治家和首相)歐洲歷史上第一位女首相,發(fā)生于老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。是老年期癡呆的最常見類型，約占老年期癡呆的50~70％ 。目前認為AD在癡呆階段之前還存在一個極為重要的癡呆前階段。

7、,2024/2/27,12,65歲以上老年人AD患病率在發(fā)達國家約為4%~8%，我國約為3%~7%，隨著年齡的增長，AD患病率逐漸上升,發(fā)病危險因素,女性高于男性,低教育程度、膳食因素、吸煙、女性雌激素水平降低、高血糖、高膽固醇、高同型半胱氨酸、血管因素,2024/2/27,13,分類：,家族性AD（FAD）,家族性AD為常染色體顯性遺傳,散發(fā)性AD（SAD）,,2024/2/27,14,位于21號染色體的淀粉樣前體蛋白（amylo

8、id precursor protein, APP）基因突變位于14號染色體的早老素1（presenilin 1, PS1）基因突變位于1號染色體的早老素2（presenilin 2, PS2）基因突變,家族性AD的病因,2024/2/27,15,載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因，APOEε4攜帶者是散發(fā)性AD的高危人群,散發(fā)性AD的病因：,2024/2/27,16,AD發(fā)病機制，現(xiàn)有多種假說 ：,1、β

9、-淀粉樣蛋白（Aβ）瀑布假說,Aβ的過度生成與清除失衡是導致神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的起始事件,2、 Tau蛋白假說,過度磷酸化的Tau蛋白導致神經(jīng)元纖維纏結(jié)，破壞神經(jīng)元及突觸的正常功能,2024/2/27,17,3、神經(jīng)血管假說,腦血管功能的失常導致神經(jīng)元細胞功能障礙，并且Aβ清除能力下降，導致認知功能損害,4、其他 細胞周期調(diào)節(jié)蛋白障礙 氧化應(yīng)激 炎性機制 線粒體功能障礙,2024/2/27,18,腦的體積縮小和重量減

10、輕腦溝加深、變寬腦回萎縮，顳葉特別是海馬區(qū)萎縮,大體病理,2024/2/27,19,阿爾茨海默病腦組織冠狀切面雙側(cè)海馬明顯萎縮，海馬旁回變窄，側(cè)腦室相應(yīng)擴大,2024/2/27,20,組織病理學改變,1. 神經(jīng)炎性斑（neuritic plaques, NP）,2. 神經(jīng)原纖維纏結(jié)（Neurofibrillary tangles，NFTs）,3.神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生,2024/2/27,21,NP：神經(jīng)炎性斑；NFT：神經(jīng)原

11、纖維纏結(jié),2024/2/27,22,AD隱襲起病，持續(xù)進行性發(fā)展,臨床癥狀可分為兩方面：,1.認知功能減退2.非認知性神經(jīng)精神癥狀,其病程演變大致可以分為,癡呆前階段癡呆階段,2024/2/27,23,癡呆前階段,輕度認知功能障礙發(fā)生前期（pre-mild cognitive impairment, pre-MCI）輕度認知功能障礙期（mild cognitive impairment, MCI）,2024/2/27,24,首先近

12、事記憶減退，逐漸出現(xiàn)遠期記憶減退視空間障礙疲乏、焦慮和消極情緒人格障礙，如不愛清潔、不修邊幅、暴躁、易怒、自私多疑,1. 輕度,主要表現(xiàn)是記憶障礙,癡呆階段,2024/2/27,25,2. 中度,記憶障礙繼續(xù)加重工作、學習新知識和社會接觸能力減退,邏輯思維、綜合分析能力減退、言語重復(fù)、計算力下降明顯的視空間障礙,癡呆階段,2024/2/27,26,行為和精神異常人格改變局灶性腦部癥狀癲癇、強直－少動綜合征,癡呆階段,2.

13、 中度,2024/2/27,27,3. 重度,前述各項癥狀逐漸加重情感淡漠、哭笑無常、言語及日常生活能力喪失、臥床，與外界接觸能力喪失四肢強直或屈曲癱瘓，括約肌功能障礙全身并發(fā)癥,癡呆階段,2024/2/27,28,2024/2/27,29,2024/2/27,30,2024/2/27,31,2024/2/27,32,2024/2/27,33,2024/2/27,34,2024/2/27,35,2024/2/27,36,2024/

14、2/27,37,2024/2/27,38,血、尿常規(guī)、血生化檢查均正常CSF檢查可發(fā)現(xiàn)Aβ42水平降低，總tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高,1.實驗室檢查,2.腦電圖,早期腦電圖改變主要是波幅降低和α節(jié)律減慢病情進展，可逐漸出現(xiàn)較廣泛的θ活動晚期則表現(xiàn)為彌漫性慢波,2024/2/27,39,CT檢查見腦萎縮、腦室擴大頭顱MRI檢查，特別是雙側(cè)顳葉、海馬萎縮SPECT和PET檢查，可見頂葉、顳葉和額葉，尤其是雙側(cè)顳葉的海馬區(qū)血流

15、和代謝降低,3. 影像學,2024/2/27,40,正常,AD,MRI檢查,2024/2/27,41,雙側(cè)顳葉、海馬萎縮（MRI）,2024/2/27,42,頂葉、額葉、顳葉和海馬區(qū)血流和代謝降低 PET檢查（AD),2024/2/27,43,4. 神經(jīng)心理學檢,認知域,定向力 記憶功能 言語功能 應(yīng)用能力注意力 知覺（視、聽、感知） 執(zhí)行功能,2024/2/27,44,,臨床上常用的工具：,① 大體評定量表,簡易

16、精神狀況檢查量表（MMSE）阿爾茨海默病認知功能評價量表（ADAS-cog）長谷川癡呆量表（HDS）Mattis癡呆量表認知能力篩查量表（CASI）等,2024/2/27,45,② 分級量表,臨床癡呆評定量表（CDR） 總體衰退量表（GDS）,③ 精神行為評定量表,癡呆行為障礙量表（DBD）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）神經(jīng)精神問卷 （NPI）,④ 用于鑒別的量表,Hachinski缺血量表,2024/2/27,46,2

17、024/2/27,47,MMSE量表,分數(shù)在27-30分：正常 分數(shù)<27分：認知功能障礙,AD患者畫圖：平面正方形能完成，立方體、房子和樹不能完成，無形狀和結(jié)構(gòu),2024/2/27,48,5. 基因檢查,有明確家族史的患者可進行APP、PS1、PS2基因檢測，突變的發(fā)現(xiàn)有助于確診,2024/2/27,49,1. AD癡呆階段的診斷,（1）很可能的AD癡呆（2）可能的AD癡呆,2011年AD的診斷標準,2024/2/27,2.

18、 AD源性MCI的診斷,（1）符合MCI的臨床表現(xiàn)（2）發(fā)病機制符合AD的病理生理過程,50,,(1)很可能的AD癡呆,1）核心臨床標準：①符合癡呆診斷標準；②起病隱襲，癥狀在數(shù)月至數(shù)年中逐漸出現(xiàn)；③有明確的認知損害病史；④表現(xiàn)為遺忘綜合征（學習和近記憶下降，伴1個或1個以上其他認知域損害）， 或者非遺忘綜合征（語言、視空間或執(zhí)行功能三者之一損害，伴1個或1個以上其他認知域損害）,2024/2/27,51,,(1)

19、很可能的AD癡呆,2）排除標準：①伴有與認知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史，或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴重的白質(zhì)病變；②有路易體癡呆的核心癥狀；③有額顳葉癡呆的顯著特征；④有原發(fā)性進行性失語的顯著性特征；⑤有其他引起進行性記憶和認知功能損害的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或非神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或用藥證據(jù),2024/2/27,52,,(1)很可能的AD癡呆,3）支持標準：①在以知情人提供和正規(guī)神經(jīng)心理測驗得到的信息為基礎(chǔ)的評估中，發(fā)現(xiàn)進行性認知下

20、降的證據(jù)；②找到致病基因（APP、PS1或PS2）突變的證據(jù),2024/2/27,53,,(2)可能的AD癡呆,1）非典型過程2）滿足AD癡呆的所有核心臨床標準，但具有不支持AD的證據(jù),有以下任一情況時，即可診斷,2024/2/27,54,,1）非典型過程符合很可能的AD癡呆診斷標準中的第1和4條，但認知障礙突然發(fā)生，或病史不詳，或認知進行性下降的客觀證據(jù)不足。,2024/2/27,(2)可能的AD癡呆,55,2）滿足AD癡呆的所

21、有核心臨床標準，但是具有不支持AD的證據(jù)：①伴有與認知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史，或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴重的白質(zhì)病變；②有路易體癡呆特征；③有引起進行性記憶和認知功能損害的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或非神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或用藥證據(jù),2024/2/27,(2)可能的AD癡呆,56,,2. AD源性MCI的臨床診斷標準,（1）符合MCI的臨床表現(xiàn),2024/2/27,（2）發(fā)病機制符合的AD病理生理過程,57,2024/2/27,58,

22、（1）血管性癡呆,（2）路易體癡呆,（3）額顳葉癡呆,（4）帕金森癡呆,（5）進行性核上性麻痹,1.血管性癡呆(VaD)有腦血管病的高危因素，有卒中病史，波動性進展或階梯性惡化，有局灶性神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，影像學腦血管性病灶。 VaD可以合并AD（10%-15%）,2024/2/27,59,2.額顳葉癡呆： 中老年人緩慢出現(xiàn)的人格改變、言語障礙及行為異常，神經(jīng)影像學顯示主要局限于額顳葉

23、萎縮的一組癡呆綜合征。包括：Pick病，額葉癡呆，原發(fā)性進行性失語。,3.路易體癡呆（DLB）:進行性癡呆波動性認知功能障礙帕金森綜合征反復(fù)發(fā)作的以形象生動的視幻覺很少有家族遺傳傾向。病程多在6年左右，病情進展快于AD。波動性；多有視幻覺和反復(fù)意外跌倒。海馬及顳葉萎縮與AD相比不明顯，對鎮(zhèn)靜劑高度敏感。,鑒 別 診 斷,,4.帕金森病癡呆 有帕金森病史如肌張力增高、運動減少、肢體震顫等，約2/3會發(fā)展有癡呆

24、。 多巴類藥物治療有效。,5.進行性核上性麻痹（PSP）： 有類似帕金森病樣癥狀，表現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、步距增寬、肢體震顫、語言含糊和吞咽困難，可合并有認知功能障礙，對多巴胺類制劑反應(yīng)較差，神經(jīng)影像學檢查可發(fā)現(xiàn)中腦頂蓋部和四疊體區(qū)明顯萎縮。,6.克雅氏?。–JD）： 由朊蛋白感染而表現(xiàn)為精神障礙、癡呆、帕金森樣表現(xiàn)、共濟失調(diào)、肌陣攣、肌肉萎縮等的慢性、進展性疾病。 又稱皮質(zhì)紋狀體脊髓變性病 或亞

25、急性海綿狀腦病。,克雅氏病（CJD）影像學檢查DWI上皮層異常高信號被稱為“花邊征”,1. 生活護理 2. 非藥物治療 3. 改善認知功能的藥物 1）改善認知功能 ①膽堿能制劑 ②NMDA受體拮抗劑 ③腦代謝賦活劑 2）控制精神癥狀4.支持治療,2024/2/27,6

26、8,膽堿能制劑：①他克林（Tacrine）：肝毒性大，已淘汰②多奈哌齊（Donepezil）：可逆性的 AChEI，其活性較他克林強，且選擇性高、無肝毒性，是輕、中度 AD首選。③加蘭他敏（Galanthamine）：有研究表明，加蘭他敏的治療效果有限。④卡巴拉汀（Rivastigmine）,2024/2/27,69,2024/2/27,70,2024/2/27,71,,AD病程約為5~10年，少數(shù)病人可存活10年或更長的時間