一種基于akr1c3酶的新型靶向抗癌藥物ast-106

1、李慶 博士電話：13910759367Email：qing.li@ascenta-pharm.com2016.06,廣州艾衡昊醫(yī)藥科技有限公司新藥介紹AST-106: 一種新型靶向抗癌藥物,項(xiàng)目摘要,,,,,2,,,,AST-106是我公司在研的國(guó)家1.1類(lèi)抗癌新藥；與美國(guó)上市公司Threshold Inc (NASDAQ: THLD) 共同合作開(kāi)發(fā)，我公司擁有亞洲區(qū)所有權(quán)益；前期的研究表明，AST-106可精確殺傷表達(dá)

2、AKR1C3酶的腫瘤細(xì)胞；適應(yīng)癥范圍廣，包括肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、結(jié)直腸癌等大多數(shù)瘤種；肝癌和肺癌數(shù)據(jù)顯示，藥效遠(yuǎn)優(yōu)于索拉菲尼；已啟動(dòng)臨床前研究，預(yù)計(jì)2017年7月可在中美兩地同時(shí)申報(bào)IND；公司獨(dú)有的技術(shù)和新藥研發(fā)平臺(tái)可不斷豐富產(chǎn)品線；明確的機(jī)理、優(yōu)異的藥效、極低的毒性、廣泛的適應(yīng)癥使AST-106具有巨大的市場(chǎng)前景。,AST-106：一種新型靶向抗癌新藥,,企業(yè)概況,,4,,基本情況——注冊(cè)信息,基本情況——管理團(tuán)隊(duì),

3、,李慶：董事長(zhǎng)/COO香港中文大學(xué) 臨床免疫學(xué)博士學(xué)位美國(guó)斯坦福大學(xué)微生物和免疫學(xué)系 博士后蘇州愛(ài)吉麥德生物醫(yī)藥有限公司 董事長(zhǎng)、總經(jīng)理中山大學(xué)藥學(xué)院 教授,王忠：CSO美國(guó)印第安那大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子生物系 理學(xué)博士美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院 博士后，研究助理及講師美國(guó)Amgen 科學(xué)家中山大學(xué)藥學(xué)院教授近年來(lái)發(fā)表SCI論文10多篇，包括在Nature和Cancer Cell等雜志,張海洲 CEO美國(guó)印第安納大

4、學(xué)博士，北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)士和碩士，美國(guó)認(rèn)證毒理學(xué)家（DABT)；近20年中外藥物研發(fā)和管理經(jīng)驗(yàn)，曾就職于中檢院、科文斯（美國(guó)）、勃林格殷格翰（美國(guó)）、睿智化學(xué)、羅氏研發(fā)（中國(guó)）有限公司和上海中信國(guó)健藥業(yè)股份有限公司；熟悉藥物研發(fā)的全過(guò)程，具有豐富的臨床期和臨床開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)；曾是羅氏全球非臨床藥物安全委員會(huì)委員和感染性疾病臨床開(kāi)發(fā)委員會(huì)委員；是上海中信國(guó)健藥物研發(fā)管理委員會(huì)發(fā)起人和工作小組組長(zhǎng)CFDA技術(shù)指導(dǎo)原則外聘專(zhuān)家，參與了10個(gè)技術(shù)

5、指導(dǎo)原則的審閱和修改，包括《生物類(lèi)似藥研發(fā)和評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》；現(xiàn)任中國(guó)毒理學(xué)會(huì)質(zhì)量保證（QA）專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員、美國(guó)藥物信息協(xié)會(huì)（DIA）中國(guó)區(qū)顧問(wèn)委員會(huì)委員、中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥物安評(píng)與研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)藥物毒理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員，還曾任ICH中國(guó)研究小組成員和RDPAC（外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開(kāi)發(fā)行業(yè)委員會(huì)）臨床前工作組組長(zhǎng)等。,基本情況——專(zhuān)家介紹,Roger Kornberg：首席技術(shù)顧問(wèn)1、斯坦福大學(xué)教

6、授，美國(guó)兩院院士，英國(guó)皇家學(xué)會(huì)外籍會(huì)士2、國(guó)際著名的生化學(xué)家，結(jié)構(gòu)化學(xué)家和遺傳學(xué)家，2006年獨(dú)得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。3、領(lǐng)銜創(chuàng)新藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)成功入選第三批廣東省引進(jìn)創(chuàng)新科研團(tuán)隊(duì)，獲得4000萬(wàn)元人民幣的科研資助。4、創(chuàng)立CoCrystal Pharma Inc進(jìn)行抗病毒藥物研發(fā)，并獲得超過(guò)1億美元的轉(zhuǎn)讓費(fèi)用。,基本情況——專(zhuān)家介紹,段建新博士：技術(shù)顧問(wèn)1、2001年畢業(yè)于佛羅里達(dá)大學(xué)。2、2003年加入Threshold Phar

7、maceuticals Inc，歷任科學(xué)家，資深科學(xué)家，藥物化學(xué)研發(fā)總監(jiān)，資深藥物化學(xué)研發(fā)總監(jiān)，Threshold Fellow （等同研發(fā)副總）。3、段建新博士的帶領(lǐng)下，團(tuán)隊(duì)成功開(kāi)發(fā)出有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥TH-302 （Evofosfamide）。TH-302與德國(guó)默克公司的合作為T(mén)hreshold Pharmaceutical 公司，帶來(lái)超過(guò)一億美金的里程碑付款。,,,項(xiàng)目介紹,,3,AST-106: 一種基于AKR1C3酶的新型

8、靶向抗癌藥物,AST-106 是一種生物靶向性前藥。通過(guò)腫瘤細(xì)胞內(nèi)AKR1C3酶的還原，釋放細(xì)胞毒素并殺傷腫瘤細(xì)胞。,AKR1C3在多種腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá),AKR1C3：為醛酮還原酶家族成員，主要參與激素合成和毒素的清除。在多種腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，尤其是肝癌、肺癌、腸癌、胃癌、前列腺癌等。,適應(yīng)癥肝癌前列腺癌非小細(xì)胞肺癌腎癌胃癌直結(jié)腸癌急性髓性白血病慢性髓性白血病急性淋巴性白血病,175例肝癌病人中（中山大學(xué)腫

9、瘤醫(yī)院）171例高表達(dá)。（尚未發(fā)表數(shù)據(jù)）,Guise et al., Cancer Res 2010,先導(dǎo)化合物名稱(chēng)AST-103=TH2870, 為旋光異構(gòu)體TH2870-1(TH3423) 和 TH2870-2 (TH3424)的混合物AST-106＝TH2870-2或TH3424 （為最終所選用的先導(dǎo)化合物）,TH2870可被AKR1C3選擇性激活 (美方數(shù)據(jù)),TH2870在 的激活可完全被AKR1C3 抑制劑 TH3

10、021阻斷,TH 2870的兩種旋光異構(gòu)體在H460細(xì)胞中顯示類(lèi)似的 AKR1C3 依賴(lài)性細(xì)胞毒性作用,AST-106 與肝癌,肝癌,全球肝部惡性腫瘤死亡患者中，中國(guó)一直以每年三十萬(wàn)人而居首位, 占全世界發(fā)病人數(shù)的55%。30至55歲的男性，是肝癌主要發(fā)病人群。中國(guó)肝癌患者中九成和乙肝相關(guān)，霉變物質(zhì)、污染水和吸煙酗酒等因素也是主因。手術(shù)切除是治療非肝硬化肝癌的首選。但是只有30-40％可以接受手術(shù)或移植治療，對(duì)大多數(shù)晚期肝癌來(lái)說(shuō)，目

11、前為止， 除了局部化療，靶向治療藥物索拉非尼外， 沒(méi)有好的治療手段。而這些藥物的治療效果非常有限。,2008 World cancer cases,Incidence per 100,000,AKR1C3在肝癌中過(guò)度表達(dá)，遠(yuǎn)高于正常組織,Guise et al., Cancer Res 2010,,AKR1C3在肝癌中過(guò)度表達(dá)，遠(yuǎn)高于正常組織,AKR1C3可被吸煙、酒精、缺氧、肥胖、HBV或HCV感染等因素誘發(fā)過(guò)度表達(dá)。,529個(gè)HCC

12、組織AKR1C3免疫組化分析,AKR1C3免疫組化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),Representative slides 0 ~ 3 3 ~ 6 6 ~ 9 9 ~ 12 12 ~ 15 15 ~ 18,Guise et al., Cancer Res 2010,170個(gè)中國(guó)肝癌病人腫瘤組織AKR1C3免疫組化分析（97%的病人高度表達(dá)）,AKR1C3 IHC s

13、core frequencies,Representative slides 0 ~ 3 3 ~ 6 6 ~ 9 9 ~ 12 12 ~ 15 15 ~ 18,AKR1C3在肝癌細(xì)胞系中過(guò)度表達(dá),Tubulin,AKR1C3,,55 kDa,43 kDa,34 kDa,Tubulin,AKR1C3,,55 kDa,43 kDa,34 kDa,,,AST-106在肝癌

14、細(xì)胞株中的細(xì)胞毒性作用顯示與 AKR1C3的表達(dá)呈正相關(guān),LI6281-P2 LI1074-P8 LI0050-P6,肝癌PDX模型,選取中等和高表達(dá)的兩種肝癌樣本,AST-106對(duì)肝癌PDX模型有強(qiáng)力的清除腫瘤作用,LI6281-P2 LI1074-P8 LI0050-P6,ControlSorafenibAST-106 1.5mg/kgAST-106 5mg/kgAST-106 10mg/kg,AST-106

15、 在HepG2-GFP原位移植模型中的藥效作用,AST-106與其它腫瘤,AKR1C3 在多種腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá),Guise et al., Cancer Res 2010,適應(yīng)癥肝癌前列腺癌非小細(xì)胞肺癌腎癌胃癌急性髓性白血病慢性髓性白血病急性淋巴性白血病,在19種惡性腫瘤中AKR1C3強(qiáng)陽(yáng)性（6+）比例 (2700 樣本),AKR1C3在肺癌細(xì)胞系中的表達(dá)及 AST-106活性,Actin,AKR1C3,Actin,

16、AKR1C3,TH2870在肺癌細(xì)胞系H460小鼠腫瘤移植模型中的藥效,Time (days),VehicleDocetaxel 10 mg/kg, iv, Q7DX3(現(xiàn)有治療藥物）TH2870 1.5 mg/kg Q7DX3TH2870, 5 mg/kg, Q7DX3TH2870, 10 mg/kg, Q7DX3,GAPDH,AKR1C3,35KD,M,Eca-109,T.T - 4,OE 21- 4

17、,TE - 6,TE - 9,TE - 11,TE- 14,KYSE 410,TE - 4,TE – 8,TE - 15,COLO680N,EC - G1 - 10,PC,GAPDH,AKR1C3,35KD,M,KYSE 70,KYSE 30,OE 33 - 4,KYSE 140,KYSE 150,KYSE 180,KYSE 270,KYSE 510,TE - 1,TE - 5,TE - 10,PC,AKR1C3在食

18、管癌細(xì)胞系中的表達(dá)及 AST-106活性,AKR1C3在白血病細(xì)胞系中的表達(dá)及 AST-106活性,AST-106 在T 細(xì)胞性白血病PDX 模型中的藥效,CD45+ (%),AL7473 model: T cell leukemiaAbnormal cell: 78.5%, express CD10, CD3, CD7, CD2, CD5, CD38, TDT, CD34, CD45BCR-ABL-, WT1/ABL=

19、2%, SIL/TAL-, MLL trans –TCRδ-,AST006 is AST-106,總 結(jié),優(yōu)異的藥效肝癌細(xì)胞系HepG2等原位移植模型，肝癌病人癌細(xì)胞移植模型（PDX模型），在肺癌細(xì)胞系H460，及多個(gè)癌細(xì)胞系移植模型中具有遠(yuǎn)優(yōu)于Sorafenib的優(yōu)異藥效。巨大的患者數(shù)量中國(guó)每年新增肝癌病人30萬(wàn)，死亡12萬(wàn)人。超過(guò)90％的惡性肝癌患者高度表達(dá)AKR1C3 ?？煽氐母狈磻?yīng)PK和猴子的毒理實(shí)驗(yàn)表明有效劑量?jī)?nèi)

20、的副作用（輕度腹瀉）可被很好地控制和糾正。許多其它惡性腫瘤也不同程度地過(guò)量表達(dá)AKR1C3, 因此適應(yīng)癥非常廣。,,,知識(shí)產(chǎn)權(quán),,4,AST-106為艾衡昊與美國(guó)上市公司Threshold Inc (NASDAQ: THLD) 共同合作開(kāi)發(fā)；雙方共同申請(qǐng)PCT專(zhuān)利；艾衡昊擁有亞洲區(qū)所有權(quán)益。,知識(shí)產(chǎn)權(quán)及市場(chǎng)權(quán)益,,,研發(fā)計(jì)劃及公司發(fā)展規(guī)劃,,5,AST-106研發(fā)計(jì)劃時(shí)間表,38,,,相關(guān)市場(chǎng)分析,,5,醫(yī)藥行業(yè)市場(chǎng),09年-14

21、年中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的情況,04年-10年，全球醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展?fàn)顩r,2004年至2010年，全球醫(yī)藥行業(yè)復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到6.4%，超過(guò)了世界經(jīng)濟(jì)的增長(zhǎng)速度。醫(yī)藥依然是持續(xù)增長(zhǎng)活力產(chǎn)業(yè)。,09年至14年，中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的復(fù)合增長(zhǎng)率超過(guò)了20%，遠(yuǎn)高于全球醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展速度。（四家馬車(chē)?yán)瓌?dòng)：中國(guó)經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)、老齡化速度加快、健康意識(shí)的增強(qiáng)、政府在健康衛(wèi)生領(lǐng)域投入的加大）,腫瘤市場(chǎng)規(guī)模,09-14年全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模,09年到14年全球醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模增

22、長(zhǎng)明顯放緩，但抗腫瘤藥的增速仍明顯高于全球藥物市場(chǎng)，14同比增長(zhǎng)10.3%，銷(xiāo)售額高達(dá)744億美元。,10-14年中國(guó)抗腫瘤藥物醫(yī)院市場(chǎng)規(guī)模,2014年銷(xiāo)售額超過(guò)900億元，同比增長(zhǎng)14.68%，10年到14年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)16.23%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)全球癌市場(chǎng)的增長(zhǎng)速度。,國(guó)際腫瘤市場(chǎng),全球2013數(shù)據(jù)，腫瘤依然是最大的細(xì)分類(lèi)別，市場(chǎng)規(guī)模達(dá)728億美元，同比增長(zhǎng)7%，占全球Rx &OTC藥品市場(chǎng)份額的9.7%。EvaluatePh

23、arm預(yù)計(jì)，2020年全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)將超過(guò)1530億美元，年均增速可達(dá)11.2%。,國(guó)內(nèi)腫瘤市場(chǎng),米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，重點(diǎn)城市公立醫(yī)院，抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑份額最高，占到17.98%。,從我國(guó)前十位惡性腫瘤死亡率排名可以看到，肺癌、肝癌排名第一和第三，市場(chǎng)容量和潛力巨大。,44,肝癌，包括中晚期原發(fā)性肝癌肺癌胃癌、食管癌、結(jié)腸癌前列腺癌、腎癌急性T淋巴細(xì)胞性白血病,AST-106的適應(yīng)癥基本都具有患者群體數(shù)量大，有效藥物少的特征，

24、因此具有巨大的市場(chǎng)潛力,AST-106的主要適應(yīng)癥,肝癌市場(chǎng)概況,45,基本情況：我肝癌的發(fā)病率和死亡率均超過(guò)全球的一半,目前仍呈增長(zhǎng)之勢(shì)。2010年，中國(guó)內(nèi)地新發(fā)肝癌41.8萬(wàn)例，死亡38萬(wàn)例。由于我國(guó)的乙肝患者人數(shù)在2000-3000萬(wàn)人，攜帶者上億，龐大的乙肝人群都是潛在的肝癌患者，使得我國(guó)成為全球肝癌患者最多的國(guó)家。治療方法：主要有早期的手術(shù)治療和中晚期的放化治療。實(shí)際中，真正采用手術(shù)切除的患者僅10-30%，而且術(shù)后5年復(fù)發(fā)

25、率仍在70%以上。不能手術(shù)而只能進(jìn)行藥物治療的肝癌患者自癥狀發(fā)作后，平均存活時(shí)間只有3～4個(gè)月，發(fā)展中國(guó)家全部肝癌病例的平均5年存活率僅為5%左右。,肝癌迄今尚還嚴(yán)重缺乏有效治療，2007年以前，美國(guó)FDA和歐盟各國(guó)沒(méi)有正式批準(zhǔn)過(guò)一個(gè)藥物用于治療肝癌。,肝癌市場(chǎng),索拉非尼：《中國(guó)原發(fā)性肝癌治療指南》推薦的唯一治療原發(fā)性肝癌的分子靶向藥物，2014年增長(zhǎng)16%，重點(diǎn)城市公立醫(yī)院的銷(xiāo)售額高達(dá)1.45億元，擴(kuò)展到全國(guó)銷(xiāo)售額超過(guò)11個(gè)億。市場(chǎng)

26、份額大，有效藥物少，生產(chǎn)廠家少，將為后續(xù)肝癌產(chǎn)品的推出提供一個(gè)完美的市場(chǎng)環(huán)境。,索拉非尼(多吉美)：當(dāng)前肝癌治療唯一靶向藥物,47,拜耳公司開(kāi)發(fā)，迄今為止唯一被臨床證實(shí)可顯著延長(zhǎng)晚期肝癌患者總生存期的藥物，但有效率<5%。2005年上市后，全球銷(xiāo)售額從2006年的4586萬(wàn)美元，增長(zhǎng)到2012年6.05億美元。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)由于價(jià)位過(guò)高（800元/天），且未進(jìn)入國(guó)家和地方醫(yī)保，目前估計(jì)全國(guó)銷(xiāo)售額只有接近2億左右，但潛力巨大。專(zhuān)利20

27、20年1月到期，國(guó)內(nèi)已有江蘇豪森、齊魯制藥、石藥等多家企業(yè)申報(bào)了該品種的仿制,阿帕替尼：恒瑞新上市的明星藥物,48,恒瑞醫(yī)藥研發(fā)1.1類(lèi)VEGFR-2抑制劑，重大專(zhuān)項(xiàng)品種，胃癌III臨床完成，近日獲批上市恒瑞明星藥物，董事長(zhǎng)孫飄揚(yáng)親自帶隊(duì)全國(guó)宣傳肝癌II期結(jié)束，入組121例患者，分成850mg組和750mg組，疾病緩解率分別為48.57%、37.25%，中位TTP分別為4.2個(gè)月、3.3個(gè)月，中位OS分別為9.7個(gè)月、9.8個(gè)月。

28、III 期適應(yīng)癥為晚期肝癌,肺癌市場(chǎng),吉非替尼：作為非小細(xì)胞性肺癌的常用的靶向治療藥物，阿斯利康生產(chǎn)銷(xiāo)售，2014年增長(zhǎng)率高達(dá)45%，重點(diǎn)城市公立醫(yī)院的銷(xiāo)售額高達(dá)2.72億元，擴(kuò)展到全國(guó)銷(xiāo)售額超過(guò)21億。,?？颂婺幔簢?guó)產(chǎn)的治療非小細(xì)胞性肺癌的的靶向治療藥物，貝達(dá)生產(chǎn)銷(xiāo)售，近幾年增長(zhǎng)迅猛，2014年增長(zhǎng)率高達(dá)176%，重點(diǎn)城市公立醫(yī)院的銷(xiāo)售額高達(dá)1.41億元，擴(kuò)展到全國(guó)銷(xiāo)售額超過(guò)11億。,AST-106潛在市場(chǎng)價(jià)值預(yù)測(cè)：可達(dá)百億,50,A