抗真菌藥物

1、1,侵襲性真菌感染,Invasive Fungal infection 顧鵬,,,,2,3,一、真 菌,真菌（Fungus）——真核細(xì)胞型微生物有細(xì)胞壁，無葉綠素寄生或腐生方式生存少數(shù)為單細(xì)胞，多數(shù)為多細(xì)胞能進(jìn)行無性或有性繁殖。,,4,真 菌,5,二、真菌感染,條件致病菌 表淺部感染真菌感染

2、 深部感染,,,6,表淺部感染——甲癬,,7,主要侵犯內(nèi)臟器官和深部組織白色念珠菌、曲霉菌新生隱球菌、莢膜組織胞漿菌、毛霉菌,侵襲性真菌感染（IFI）,,8,四、抗深部真菌藥 抗真菌藥物的研究和應(yīng)用，從上個(gè)世紀(jì)的發(fā)展情況來看，大致可以分為以下幾個(gè)階段：第一個(gè)發(fā)現(xiàn)并被用于臨床的，為上個(gè)世紀(jì)30年代末從微生物發(fā)酵代謝產(chǎn)物中分離得到的灰黃霉素；1944年報(bào)道了唑類化合物的抗真菌作用；1949年從微生物代謝產(chǎn)物

3、中分離得到了制霉菌素；1956年報(bào)道了兩性霉素B的抗真菌活性；1958年灰黃霉素被用于臨床；同年，上市了第一個(gè)唑類抗真菌藥物；1960年兩性霉素B被用于臨床；1962年報(bào)道了氟胞嘧啶的抗真菌活性；1969年咪康唑和克霉唑（局部）被用于臨床；,9,1990～1992年氟康唑和伊曲康唑開始在美國使用；1993～1995年報(bào)道了第二代三唑類抗真菌藥物；1995～1996年通過了第二個(gè)烯丙胺類藥物特比萘芬， 以及通過了兩性霉

4、素B脂質(zhì)體制劑；1974年依康唑被用于臨床；1978年描述了阿莫羅芬；1979年咪康唑制劑在英國上市；1981年酮康唑口服制劑在美國通過；同年第一個(gè)烯丙胺類藥物萘替芬進(jìn)入臨床試驗(yàn)；1987年開始研究開發(fā)多烯類藥物的脂質(zhì)體制劑；1988年開始試驗(yàn)第一個(gè)棘白菌素類藥物；,10,1997年通過了伊曲康唑口服溶液制劑；2001年上市了第一個(gè)棘白菌素類藥物卡泊芬凈。2002年美國首次上市伏立康唑。2003年日本首先上市磷氟康唑

5、。2005年12月德國首先上市泊沙康唑。2005年美國上市第二代棘白菌素類藥米卡芬凈。2006年2月美國上市第三代棘白菌素類藥阿尼芬凈。,11,按結(jié)構(gòu)分類 抗生素類：兩性霉素B及其脂類制劑，制霉菌素　　　　 咪唑類 ：酮康唑吡咯類 　　　　　　　三氮唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等棘白素類：卡泊芬凈、阿尼芬凈、米卡芬凈,,,12,按作用機(jī)制分作用于真菌細(xì)

6、胞壁： 卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈作用于真菌細(xì)胞膜： 兩性霉素B、制霉菌素 烯丙胺類（特比萘芬） 吡咯類,,13,兩性霉素B (AmB),Amphotericin B,商品名：兩性霉素B注射液規(guī)格：25mg劑型：注射液價(jià)格：57.00社保類型：乙類藥房：住院藥房,14,兩性霉素B,,,,15,兩性霉素B-藥效學(xué),治療許多危重深部真菌感染的首選藥物之一。尚可作為美洲利什曼原蟲病的替代治

7、療藥物?？咕V廣部分曲霉屬（土曲霉菌）對(duì)本品耐藥。皮膚和毛發(fā)癬菌則大多耐藥。對(duì)細(xì)菌、立克次體、病毒等無抗菌活性。,16,兩性霉素B-藥代動(dòng)力學(xué),幾乎不被腸道吸收,靜脈給藥較為理想。本藥在體液(除血液外)中濃度很低，本藥在腎組織中濃度最高。本藥半衰期約為24小時(shí),蛋白結(jié)合率為91%－95%。可通過胎盤屏障腎臟排泄緩慢，在堿性尿液中藥物排泄增多。不易被透析清除。,,17,兩性霉素B-用法與用量,1－5mg

8、 根據(jù)全身反應(yīng) 0.6－0.7 （0.02－0.1 mg/kg ） mg/kg 每日或隔日增加5mg最高單次劑量不超過1mg/kg。,,,18,兩性霉素B-不良反應(yīng)腎臟 低鉀血癥惡性高熱、寒戰(zhàn)頭痛、食欲不振、惡心、嘔吐等。肝臟血液系統(tǒng)心血管系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)過敏性休克、皮疹等變態(tài)反應(yīng)偶有發(fā)生。注射部位可發(fā)生血栓性靜脈炎，外用

9、可有局部刺激。,19,兩性霉素B－用藥須知當(dāng)血尿素氮和肌酐值升高具有臨床意義時(shí)，要考慮停藥或減少劑量。當(dāng)一個(gè)療程的總劑量大于5g時(shí)可引起永久性的腎功能損害。本藥與許多藥物有配伍禁忌，因此宜單獨(dú)滴注。本藥宜緩慢避光滴注，常規(guī)制劑每次靜脈滴注時(shí)間為4至6小時(shí)或更長。,,20,本藥不可用NS稀釋，因可產(chǎn)生沉淀，故應(yīng)用5%GS稀釋，濃度不超過1mg/ml。本藥靜脈滴注前或靜脈滴注時(shí)可給予小劑量（2至5mg）腎上腺皮質(zhì)激素以減輕反應(yīng)。,

10、21,本藥治療如中斷7日以上者，需重新從小劑量（0.25mg/kg）開始，逐漸增至所需量。靜脈滴注時(shí)可在輸液內(nèi)加入肝素或間隔1至2日給藥一次，以減少局部血栓性靜脈炎的發(fā)生；同時(shí)應(yīng)避免藥液外漏導(dǎo)致局部刺激。,22,兩性霉素B-相關(guān)新藥兩性霉素B脂質(zhì)體,,優(yōu)點(diǎn)： （1）減低了兩性霉素B的靜脈滴注時(shí)的局部刺激和毒副作用，可增加每天用量達(dá)普通兩性霉素B的10倍。 （2）提高單核吞噬器官如肝、脾、肺組織的藥物濃度。,,23,兩性霉素B脂質(zhì)

11、體商品名:安浮特克 規(guī) 格:50mg 劑型：注射液 價(jià)格：1066.00 社保類型：自費(fèi) 藥房：住院藥房適應(yīng)癥：（1）IFI的經(jīng)驗(yàn)及確診治療。（2）無法耐受兩性霉素的患者。（3）腎功能嚴(yán)重?fù)p害不能使用兩性霉素B常規(guī)制劑的患者。,,24,用法用量：每天1mg/kg 經(jīng)驗(yàn)治療：每天3mg/kg 確診治療：每天

12、3mg或5mg/kg靜脈輸注的時(shí)間不應(yīng)少于1h注意事項(xiàng)：（1）清除半衰期為100—150h（2）兩性霉素B脂質(zhì)體還有一項(xiàng)獨(dú)特的毒性反應(yīng)綜合征,,,25,吡咯類抗真菌藥,26,伊 曲 康 唑,itraconazole,商品名：斯皮仁諾 斯皮仁諾 易啟康 美伏規(guī)格： 250mg：25ml 100mg×14片 100mg×14粒 100mg×14粒 劑型： 注射

13、液 膠囊劑 膠囊劑 膠囊劑價(jià)格： 1097.00/支 156.10/盒 78.50/盒 78.50/盒 社保類型:乙類 乙類 乙類 乙類藥房： 住院藥房 住院藥房 門診藥房 門診藥房 門診藥房 門診藥房,27,伊曲康唑－藥效學(xué),是第一個(gè)對(duì)曲霉有良好作用的唑類藥?？拐婢V：曲霉菌、念珠菌屬、

14、隱球菌屬和組織胞漿菌等主要致病真菌,對(duì)鐮刀霉菌活性較低,對(duì)毛霉菌感染無效。不宜用于尿路感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療。,,28,伊曲康唑－藥動(dòng)學(xué),本藥血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99％，半衰期為20－30h。在肺、腎、肝臟等中的藥物濃度要比相應(yīng)的血藥濃度高兩到三倍,腦脊液中藥物濃度低。停藥后藥物在皮膚、黏膜組織中保留1－4周。本藥主要在肝臟代謝，參與整個(gè)代謝的酶類為CYP3A4。膠囊劑口服吸收差，現(xiàn)較少用于深部真菌感染的治療。口服液比膠囊劑

15、的生物利用度大幅提高。不易被透析清除。,29,伊曲康唑－不良反應(yīng),常見胃腸道不適充血性心力衰竭三聯(lián)征——高血壓、低血鉀、水腫（如肺水腫）有個(gè)例報(bào)告出現(xiàn)了外周神經(jīng)病變和Stevens-Johnson 綜合癥（重癥多形紅斑），但原因不明。長期治療的患者中有70％發(fā)生血清轉(zhuǎn)氨酶升高,,30,伊曲康唑-用法用量,靜脈給藥 IPFI的確診、擬診和經(jīng)驗(yàn)治療:第1—2天:200mg,Bid;第3—14天:200mg, Qd;輸注時(shí)間不

16、得少于1h; 之后序貫使用口服液,200mg,Bid, 直至具有臨床意義的中性粒細(xì)胞減 少癥消除。IPFI的預(yù)防治療:每天5mg/kg,療程一般為2—4周。 靜脈用藥超過14天的安全性尚不清楚。,31,伊曲康唑-注意事項(xiàng)長期治療時(shí)應(yīng)注意對(duì)肝功能的監(jiān)護(hù),且不得與其他肝毒性藥物合用。注射劑不可用于腎功能減退、肌酐清除率小30ml/min的患者。不宜與H2受體阻滯劑或質(zhì)

17、子泵抑制劑合用，宜餐后給藥。,,32,伏 立 康 唑,voriconazole,商品名： 威凡 威凡 伏立康唑 規(guī)格： 200mg 200mg×10片 50mg劑型： 注射液 片劑 注射液 價(jià)格： 1473.00/支 4966.00/盒 204.00社保類型：自費(fèi) 自費(fèi) 自費(fèi) 藥

18、房： 門診藥房 門診藥房 住院藥房 住院藥房 住院藥房,33,伏立康唑－藥效學(xué),是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)適應(yīng)癥為治療深部曲霉菌病，以及對(duì)氟康唑耐藥的嚴(yán)重深部念珠菌?。ò巳崮钪榫┘胺啪€病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染?？拐婢V：念珠菌屬、新生隱球菌、曲霉菌菌屬、鐮刀霉屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌,對(duì)接合菌無活性。,34,伏立康唑－藥動(dòng)學(xué),口服吸收迅速，生物利用度高達(dá)96％。經(jīng)靜脈給予3m

19、g/kg的劑量后,清除半衰期為6—9h。組織分布廣，包括分布到腦脊液中。80%經(jīng)肝臟代謝。,,35,伏立康唑-用法用量,負(fù)荷劑量:靜脈給予6mg/kg,Q12h,連用2次。維持劑量:靜脈給予4mg/kg,Q12h。治療不耐受者:將維持劑量降至3mg/kg,Q12h。,,36,伏立康唑－不良反應(yīng),一過性光敏感（5％）視覺異常（15％－45％）轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉的發(fā)生率大于10％。頭痛的發(fā)生率大于10％，偶可發(fā)

20、生幻覺。外周皮疹、水腫發(fā)生率大于10％。偶可發(fā)生過敏反應(yīng)及表現(xiàn)為發(fā)熱和低血壓的類過敏反應(yīng)。,,37,伏立康唑—用藥須知,輸注速率不得超過每小時(shí)3mg/kg,在1—2h內(nèi)輸完,輸液濃度不得超過5g/L。本品在靜脈滴注前使用5ml專用溶媒溶解，再稀釋至2-5mg/l，不宜用于靜脈推注。靜脈用藥的療程不宜超過6個(gè)月。,38,中至重度腎功能不全患者不得經(jīng)靜脈給藥。片劑應(yīng)在餐后或餐前至少1小時(shí)服用。由于口服片劑的生物利用度很高，所以在

21、有臨床指征是靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。,39,三唑類藥物相互作用,三唑類抗真菌藥通過細(xì)胞色素P450同工酶代謝，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。CYP450誘導(dǎo)劑：利福平、卡馬西平和苯巴比妥CYP450 3A4抑制劑:磺胺異惡唑，利托那韋、紅霉素、西咪替丁、奧美拉唑等,,40,同樣通過CYP450同工酶代謝的藥物：麥角生物堿類、香豆素類、他汀類、磺脲類、苯二氮唑類、長春花生物堿類、阿司咪唑、莫沙必利、環(huán)孢素

22、、他克莫司、奎尼丁等。與其他唑類藥物不同的是，伏立康唑與雷尼替丁、西咪替丁沒有藥物相互作用；也不影響地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),,41,卡泊芬凈,caspofungin,商品名： 科賽斯 科賽斯規(guī)格： 70mg 50mg劑型： 注射液 注射液 價(jià)格： 2578.00/支 1997.00/支 社保類型：自費(fèi) 自費(fèi)藥房： 門診藥房 門診藥房

23、 住院藥房 住院藥房,42,卡泊芬凈—藥效學(xué),于2001年2月經(jīng)FDA批準(zhǔn)作為處方藥用于治療對(duì)其他治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病,并于2004年10月被FDA批準(zhǔn)用于發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥患者真菌感染的治療?？咕V　包括多種致病性曲霉菌菌屬和念珠菌屬，對(duì)新生隱球菌和鐮刀霉菌屬、毛霉菌等無活性。,,43,卡泊芬凈—藥代動(dòng)力學(xué),血藥濃度與劑量呈等比例增長。蛋白結(jié)合率>96%。組織分布以肝臟為高，腦脊液中幾

24、乎不能檢出。經(jīng)腎臟排泄。清除半衰期為40—50h。,44,卡泊芬凈—用法用量,常規(guī)劑量（靜脈滴注） 首日給予單次70mg的負(fù)荷劑量，之后給予一日50mg的維持劑量。對(duì)于療效欠佳且對(duì)本藥耐受性較好的患者可將維持劑量加大到一日70mg。本藥與具有代謝誘導(dǎo)作用的藥物和/或混合誘導(dǎo)劑/抑制劑合用時(shí)，應(yīng)將維持劑量加大到一日70mg。,,45,卡泊芬凈—注意事項(xiàng),慎用(用藥后病情可能惡化)(國外資料) (1)肝臟功能不全或肝疾病