淋巴瘤與發(fā)熱

1、淋巴瘤與發(fā)熱,武漢協(xié)和醫(yī)院血液病學(xué)研究所鄒 萍,主要內(nèi)容,淋巴瘤的概況淋巴瘤與發(fā)熱淋巴瘤與噬血細(xì)胞綜合征,淋巴瘤的概況,惡性淋巴瘤是淋巴結(jié)及（或）淋巴結(jié)外淋巴組織的惡性腫瘤西方國(guó)家淋巴瘤的發(fā)病率居癌腫第6位我國(guó)淋巴瘤的發(fā)病率居癌腫第9位（男性），第11位（女性）發(fā)病高峰：31-40歲NHL發(fā)病率以每年3%-4%的速度增長(zhǎng)預(yù)后顯著差異（惰性、侵襲性、高侵襲性，5年生存率70%、50%、30%）療效明顯改善（可“治愈”

2、）,概 述,非霍奇金淋巴瘤（NHL）發(fā)病率逐年增加,,非霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,淋巴瘤伴發(fā)熱,腫瘤性發(fā)熱占FUO的20%淋巴瘤以發(fā)熱為首發(fā)表現(xiàn)占14%-20% Hodgkin Lymphoma (HL) Non-Hodgkin Lymphoma (NHL),HL：,周期熱（Pel-Ebstein熱）占15%的患者伴有周期熱的HL病程可長(zhǎng)達(dá)3-4年病程早期發(fā)熱占30%-50%,NHL

3、：,高惡性度淋巴瘤發(fā)熱比例高 NK/T、彌漫大B、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤結(jié)外淋巴瘤伴發(fā)熱最易誤診以發(fā)熱為主要或唯一表現(xiàn)，40%病變隱匿病變廣泛者常伴有發(fā)熱病變進(jìn)展，擴(kuò)散者易伴有發(fā)熱,病因：,感染性非感染性,感染性發(fā)熱原因,免疫功能低下伴發(fā)熱中性粒細(xì)胞缺乏、免疫功能缺陷、菌群失調(diào)、生理屏障受損,感染性發(fā)熱的診斷,中性粒細(xì)胞減少/缺乏體溫≥38.5℃連續(xù)三天，不能以常見(jiàn)非感染性發(fā)熱解釋者有感染的系統(tǒng)表現(xiàn)或影像學(xué)特征

4、 符合3條中之2條即可診斷感染性發(fā)熱,非感染性發(fā)熱,發(fā)熱的機(jī)制腫瘤組織核蛋白亢進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死人體白細(xì)胞對(duì)組織壞死的反應(yīng)腫瘤組織釋放內(nèi)源性致熱原,病例 1,男，52歲間斷高熱一月余，抗生素治療無(wú)效多項(xiàng)檢查正常，ENA(-),甲免全套（-），結(jié)核試驗(yàn)（-）骨髓細(xì)胞學(xué)可見(jiàn)異常細(xì)胞PET-CT：脾臟稍大，代謝增高脾臟切除，病檢：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,病例 2,59歲男性患者因“畏寒發(fā)熱一月”入院患者于1月前

5、開始無(wú)明顯誘因出現(xiàn)畏寒發(fā)熱，體溫達(dá)39.0℃以上，可自行出汗退熱，每日發(fā)作1-2次，伴咳嗽、咳少許白色泡沫痰，無(wú)皮疹及關(guān)節(jié)疼痛。曾在市某醫(yī)院給予“頭孢菌素類”抗生素靜滴7天，后改用“喹諾酮類”抗菌藥?kù)o滴2天，癥狀無(wú)明顯改善,入院檢查,血常規(guī)：WBC 6.54G/L，Hb 116g/L，N 63.6%, L 21.9%肝腎電正常，總蛋白52g/L，白蛋白29g/L，LDH 626U/L尿常規(guī)：蛋白2+，潛血2+血沉59mm/h， h

6、sCRP 63.7mg/l，降鈣素原23.96ng/mlENA全套（-），ANCA全套（-），病毒全套（-）結(jié)核相關(guān)抗體（-）,脾大，代謝彌散增高，建議結(jié)合專科檢查進(jìn)一步除外淋巴瘤等血液系統(tǒng)疾病雙側(cè)頸部小淋巴結(jié)部分代謝輕度增高，右頸部Ⅱ區(qū)稍著，多考慮炎性變縱隔及雙肺門淋巴結(jié)，部分代謝輕度增高，多為非特異性改變?nèi)砥溆嗵綔y(cè)部位未見(jiàn)明顯惡性腫瘤病變浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移征象,PET-CT,CD5陽(yáng)性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，累及脾門淋巴結(jié)（3/3

7、枚）免疫組化染色示腫瘤細(xì)胞： CD20(+)CD5(+)MUM(+)PAX5(+)BCL2(+)Ki67(LI:>90%) CD3(-)CD21(-)CD30(-)CD10(-)BCL6(-)CyclinD1(-)原位雜交檢測(cè)EBV：EBER（-）,脾臟病檢,該病例診斷：高惡性度淋巴瘤結(jié)外浸潤(rùn)確診后二次骨穿淋巴瘤骨髓浸潤(rùn)提示疾病進(jìn)展,淋巴瘤并發(fā)熱特征,無(wú)規(guī)律可循，可伴有盜汗，體重下降，全身中毒癥狀不明顯抗感染治

8、療無(wú)效皮質(zhì)激素，非甾體類藥物可退熱可伴有/多系統(tǒng)受損征象易并發(fā)噬血細(xì)胞綜合征,淋巴瘤與噬血細(xì)胞綜合征,,男，68歲，公職人員持續(xù)高熱三周入院入院時(shí)，發(fā)熱、脾大、黃疸、DIC、（纖原降低）、鐵蛋白＞20000ng/ml，高甘油三酯血癥入院診斷：FUO 噬血細(xì)胞綜合征 確診：骨髓活檢 T細(xì)胞淋巴瘤 獲得性噬血細(xì)胞綜合征,病例 1,病例 2,男、67歲高熱二月余入院間斷高熱二月余，體溫39.7 ℃-37 ℃，抗

9、生素治 療無(wú)效PET-CT陰性（肝脾淋巴結(jié)腫大，代謝不高）骨髓細(xì)胞學(xué)：發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞克隆群，占34%免疫標(biāo)記為NK細(xì)胞來(lái)源入院診斷：FUO 獲得性噬血細(xì)胞綜合征確診：NK細(xì)胞白血病 獲得性噬血細(xì)胞綜合征,淋巴瘤與噬血細(xì)胞綜合征,由于骨髓或淋巴組織中巨噬細(xì)胞受腫瘤刺激后，吞噬各種血細(xì)胞的一組臨床癥候群臨床特征：發(fā)熱，肝脾或淋巴結(jié)腫大，全血細(xì)胞減少，3/4骨髓噬血細(xì)胞增多（≥2%），肝功能異常，病死率達(dá)80%,繼發(fā)

10、性HLS病因分型,感染相關(guān)性 大多由病毒感染引起，半數(shù)以上為EBV皰疹病毒，CMV… 也可由細(xì)菌、真菌、原蟲等感染引起 腫瘤相關(guān)性 可發(fā)生于惡性腫瘤治療前或治療過(guò)程中 多見(jiàn)于急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、胸腺瘤等，其中以淋巴瘤最為常見(jiàn)，成人多于兒童，NK/T最為多見(jiàn),病因分析------文獻(xiàn)資料,文獻(xiàn)一：北京協(xié)和醫(yī)院鄒農(nóng)等，2007年確診HLS 34例（男/女 = 20/14）病因確診：,文獻(xiàn)二

11、：北京友誼醫(yī)院王昭等，2009年,21例 48.8 %,14例 32.6%,3例 7%,5例 11.6%,n=43,武漢協(xié)和醫(yī)院血液重癥監(jiān)護(hù)室 2013年：n = 8 符合診斷標(biāo)準(zhǔn) 感染性：2 （病毒） 淋巴瘤：4 （NK-NHL2例、T-NHL2例） 原因不明：2,56例HLS主要臨床表現(xiàn) 發(fā)熱

12、 56例（100%） 脾大 42例（75%） 肝大 35例（63%） 淋巴結(jié)腫大 38例（68%） 符合診斷標(biāo)準(zhǔn),—— 邱春紅等，臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2010,實(shí)驗(yàn)室異常,貧血 89-100%

13、 血小板減少 82-100% 中性粒細(xì)胞減少 58-87% 高甘油三酯血癥 59-100% 低纖維蛋白原血癥 19-85% 高膽紅素血癥 74%,HLS診斷標(biāo)準(zhǔn)2004（一）,如符合以下1或2項(xiàng)之一 的診斷可確立(1) 分子診斷與HLS 相一致（如存在 PRF或S

14、AP基因突變）診斷HLS(2) 符合以下8項(xiàng)HLS 診斷標(biāo)準(zhǔn)中的5項(xiàng)以上 臨床標(biāo)準(zhǔn)： 最初的診斷標(biāo)準(zhǔn)（在所有的HLS患者進(jìn)行評(píng)估）（1）發(fā)熱（＞ 38.5℃ ＞1W）（2）脾大（肋下3cm）（3）血細(xì)胞減少（累及外周血 ≥ 2-3 系血細(xì)胞）: 　 血紅蛋白< 90g/L （< 4 周的嬰兒： Hb< 120g/L） 　 血小板< 100×109/L

15、 　 中性粒細(xì)胞< 1.0×109/L,獲得性NLH缺乏特異性的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，使HLS的確診困難,組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：（4）高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥: 　 空腹甘油三酯≥3.0 mmol/L ( 即≥265mg/dl)或≥3SD正常值 　 纖維蛋白原≤1.5 g/L或≤3SD正常值（5）鐵蛋白≥500μg/L（6）NK細(xì)胞活性低或缺如

16、（依據(jù)當(dāng)?shù)氐膶?shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)作參考）（7）可溶性CD25（即可溶性IL-22 受體）≥2400 U/ml（8）骨髓或脾或淋巴結(jié)內(nèi)見(jiàn)噬血細(xì)胞增多，無(wú)惡性腫瘤的證據(jù),噬血細(xì)胞在診斷的價(jià)值（二）,武漢協(xié)和門診 2004.10~2009.8 29/14563例：噬血細(xì)胞綜合征（細(xì)胞形態(tài)學(xué)） 排除 7/29 ：非HLS北京友誼醫(yī)院 確診HLS 43例：可見(jiàn)噬血細(xì)胞 確診非HLS中4例可見(jiàn)噬血細(xì)胞結(jié)論：

17、 噬血細(xì)胞現(xiàn)象在診斷HLS不起主導(dǎo)作用 更可靠、敏感的指標(biāo)： NK細(xì)胞活性檢測(cè)（↓）100% SCD25水平測(cè)定（↑） 93%,,治療,治療原則：本病發(fā)展快，預(yù)后差，一旦診斷應(yīng)當(dāng)馬上治療，甚至可以在不完全符合診斷標(biāo)準(zhǔn)

18、時(shí)，邊治療，邊觀察病情變化,IVIG：抑制淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活性，減少吞噬血細(xì)胞作用皮質(zhì)類固醇 ：抑制T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子CsA：抑制T細(xì)胞活化（目的濃度200mg/L） VP-16：減少或抑制淋巴因子，對(duì)單核和組織細(xì)胞有作用細(xì)胞毒藥物：CHOP、抗CD25單抗支持治療：抗生素、抗病毒、抗真菌,武漢協(xié)和醫(yī)院血液重癥監(jiān)護(hù)室 2013年：噬血細(xì)胞綜合征 8 例（男:5，女:3，年齡19-58歲）病毒感染 2例：1例愈、1例死亡

19、（呼衰）NHL 4例：T-NHL 2例、NK-NHL 2例 （3例死亡，1例控制）診斷不明 2例：死亡1例；在治1例 診斷→死亡中位時(shí)間：7天 死亡 5/8例（62.5%）,總結(jié),腫瘤作為發(fā)熱病因占發(fā)熱待查的第二位，其中以淋巴瘤最為常見(jiàn)淋巴瘤發(fā)熱雖無(wú)特異性，但仍有蛛絲馬跡的規(guī)律可