多基因遺傳病

1、1,第七章 多 基 因 遺 傳 病,第一節(jié) 多基因遺傳特點第二節(jié) 多基因遺傳病,2,重點提示 一、概念 易感性、易患性、閾值、遺傳度二、問答 多基因病的特點多基因病易患性和閾值模式多基因病再發(fā)風(fēng)險的估計,3,多基因遺傳（polygenic inheritance） 人類的一些性狀或遺傳病不是決定于一對主基因，而是有多對基因協(xié)同決定，這些基因?qū)Ρ硇偷挠绊懶?，故稱微效基因（m

2、inor gene），多對微效基因累加起來可以形成明顯的表型效應(yīng)，稱為加性效應(yīng)。這些基因稱為加性基因（additive gene）。 多基因遺傳時，除受微效基因作用外，還受環(huán)境因素的影響，因此，這種遺傳方式又稱多基因遺傳或多因子遺傳（multifactorial inheritance）。,4,第一節(jié) 多基因遺傳特點,一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀（一）質(zhì)量性狀質(zhì)量性狀：屬于單基因性狀，受控于一對主基因，

3、相對性狀之間變異是不連續(xù)的，差異顯著。 如：豌豆種子的形狀、多指、并指、白化病及紅綠色盲。變異的個體可明顯區(qū)分為2～3個群，之間差異顯著。這種變異在群體呈不連續(xù)分布的性狀稱為質(zhì)量性狀。,5,質(zhì)量性狀變異分布圖,完全顯性,不完全顯性,6,（二）數(shù)量性狀,數(shù)量性狀：屬于多基因性狀，受控于二對以上基因，相對性狀之間變異是連續(xù)的，差異不顯著。性狀的變異是連續(xù)的,可以正態(tài)分布曲線表示。如：人的身高、體重、膚色、血壓和智力都是多基因性狀 。

4、人身高由矮到高是逐漸過渡，很矮和很高的兩種極端的人只是極少數(shù)，大多數(shù)人身高接近平均值，這種變異的曲線呈正態(tài)分布（圖）。,7,人體身高變異分布,8,二、多基因遺傳的特點,多基因遺傳具有3個特點：①兩個極端變異（純種）個體雜交后，子1代大部分為中間型，在環(huán)境的影響下，具有一定變異范圍。 AABB X aabb,9,②兩個中間型子1代雜交后，子2代大部分為中間型，但其變異范圍要比子1代廣

5、泛，也可出現(xiàn)極端的個體。這除環(huán)境因素外，基因的分離和組合也有作用。 中間型 AaBb X AaBb③在隨機雜交的群體中，變異范圍很廣，然而大多數(shù)個體接近中間型，極端個體很少，環(huán)境與遺傳因素都起作用。,10,例如：人體身高,基因型（極高） 基因型（極矮 ）P AABB X aabbF1 中間型 AaBb X AaBbF2 AABB AaBB

6、 AaBb aaBb aabb 高 矮,,,,11,若以100mmHg為基礎(chǔ)血壓，A和B可使血壓增加10mmHg，a和b不改變血壓,變員數(shù),血壓,,人體血壓的變異,12,人皮膚顏色的變異,白 中間

7、 黑,變員數(shù),13,第二節(jié)、多基因遺傳病,一些常見的先天畸形和常見而病因復(fù)雜的疾病，其發(fā)病率一般都超過1/1000，疾病的發(fā)生都有一定的遺傳基礎(chǔ)，并常出現(xiàn)家族傾向，但不是單基因遺傳，患者同胞的發(fā)病率不遵循1/2或1/4的規(guī)律，大約僅1%-10%，表明這些疾病有多基因遺傳基礎(chǔ)，故稱為多基因?。╬olygenic disease）。正因為它們的遺傳基礎(chǔ)很復(fù)雜，屬于復(fù)雜遺傳?。╟omplex genetic disease）。,14

8、,例如：某些常見的多基因遺傳病,人類的原發(fā)性高血壓糖尿病冠狀動脈病 精神分裂癥哮喘及某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）,15,一、易感性、易患性與閾值,1. 易感性 在多基因遺傳病中,由于微效基因的累加作用,使具有致病基因的個體有患病的遺傳基礎(chǔ)，這種由多基因遺傳基礎(chǔ)決定的患某種多基因遺傳病的風(fēng)險,稱為易感性。 所以，易感性 僅指個體的遺傳基礎(chǔ)。,16,2. 易患性與發(fā)病閾值,多基因遺傳病中，由于遺傳

9、基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同作用，決定了一個個體是否易于患病，稱為易患性（liability）。易患性的變異與多基因遺傳性狀一樣，在群體中呈正態(tài)分布，即群體中大多數(shù)個體的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。,17,發(fā)病閾值,當(dāng)一個個體的易患性達到一定限度，這個個體就要患病，這個限度即閾值（threshold）。閾值代表在一定條件下患病所必需的、最低的易患基因的數(shù)量。易患性的變異在群體中的分布就被閾值分為兩部分：大部分為正常個體，小

10、部分為患者（圖）。,18,圖解----群體中易患性變異與閾值,19,3.易患性變異與群體發(fā)病率,雖然就一個個體來說，易患性難以測定，只能依其婚后所生子女病情況作出估計，但一個群體的易患性則可由該群體的發(fā)病率作出估計。,20,,,其估量的尺度, 以正態(tài)分布的標(biāo)準差為單位，以平均值為0,21,其估量的尺度以正態(tài)分布的標(biāo)準差為單位，以平均值為0。,±1個δ,曲線內(nèi)總面積為68%，以外的面積的占32%，兩邊各占16%。±2

11、個δ，曲線內(nèi)總面積為95.4%，以外的面積的占4.6%，兩邊各占2.3%；±3個δ，曲線內(nèi)總面積為99.74% ,以外的面積的占0.26%，兩邊各占0.13%。,22,易患性閾值和平均值距離與發(fā)病率的關(guān)系,,23,多基因病的易患性閾值與平均值距離越近，其群體易患性的平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率也越高。反之，兩者距離越遠，其群體易患性平均值越低；閾值越高，則群體發(fā)病率越低。 因此，可從群體發(fā)病率的高低計算出

12、閾值與平均值之間的距離。,24,二、遺傳率,遺傳率（或遺傳度，heritability）是指在多基因遺傳病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率。遺傳率一般用百分率（%）來表示。,25,一種遺傳病如果完全由遺傳基礎(chǔ)決定，其遺傳率就是100%，當(dāng)然這種情況很少見。在多基因病中，遺傳率可高達70%-80%，這表明其遺傳基礎(chǔ)起著重要作用，而環(huán)境因素的影響較小；遺傳率為30%～40%或更低，表明

13、環(huán)境因素在決定發(fā)病上更為重要，遺傳因素的作用不顯著。,26,三、多基因遺傳病的特點,1．家族聚集傾向，但無明顯的遺傳方式。 因為在系譜分析中，它們不符合單基因遺傳方式，同胞中發(fā)病率遠低于1/2或1/4，既不符合常染色體顯性和隱性遺傳，也不符合X連鎖遺傳，但這些疾病及其在子代的再發(fā)風(fēng)險，確實表現(xiàn)出家族性集傾向。,27,2．隨親屬級別的降低，患者親屬發(fā)病風(fēng)險迅速下降，在發(fā)病率低的疾病，這個特點更為明顯。,28,3．近親婚配,近親

14、婚配時，子女患病風(fēng)險增高，但不如常染色體隱性遺傳顯著，這可能與多因子的積累效應(yīng)有關(guān)。,29,４．發(fā)病率有種族差異,疾病名稱　　　　　 群體發(fā)病率　　　　　 中國人 美國人脊柱裂 0.003 0.0025無腦兒 0.005 0.002唇/腭裂 0.0017 0.001先天性畸形足 0.008

15、 0.015 先天性髖關(guān)節(jié)脫臼 0.015 0.007,,,,,30,四、多基因病復(fù)發(fā)風(fēng)險估計,1．患者一級親屬再發(fā)風(fēng)險與群體發(fā)病率關(guān)系,在相當(dāng)多的基因病中，其群體發(fā)病率為（0.1%-1%），遺傳率為70％－80％?；颊叩囊患売H屬的發(fā)病率（f）近似于群體發(fā)病的平方根，即 f =√ P （Edward公式）。 例如,我國唇裂在人群中的發(fā)病率為0.17%，遺傳率為76%，患者一級親屬的發(fā)病率 f =√ 0.1

16、7% ≈4%。,,,31,如果群體發(fā)病率過高或過低，則上述Edward公式不適用。 要了解一群體發(fā)病率、遺傳率和患者一級親屬發(fā)病率的關(guān)系，在下圖中即可查出。 如原發(fā)性高血壓的群體發(fā)病率約為6%，遺傳率為62%，患者一級親屬的發(fā)病風(fēng)險從下圖中即可查出約為16%。,32,斜線為遺傳率,,,例如，原發(fā)性高血壓的群體發(fā)病率約為6%，遺傳率為62%，患者一級親屬的發(fā)病風(fēng)險約為16%。,33,2．家庭中患病人數(shù)越多，發(fā)病風(fēng)險越高,基因的積累效應(yīng)

17、與再發(fā)風(fēng)險一般而論，一個家庭中患病人數(shù)越多時，意味著再發(fā)風(fēng)險越高。例如一對夫婦已有一個唇裂患兒，再次生育的再發(fā)風(fēng)險為4%，若又生出一個這樣患者，則表明夫婦二人都帶有較多的易患基因，雖然他們本人未發(fā)病，但其易患性接近閾值，這就是基因效應(yīng)所致，再次生育的再發(fā)風(fēng)險將增加2-3倍，即近于10%。,34,3．病情嚴重程度與再發(fā)風(fēng)險,多基因病中基因的累加效應(yīng)還表現(xiàn)在病情的程度上。病情嚴重的患者必定帶有更多的易患基因，其父母也會帶有較多的易患基因

18、使易患性更接近閾值。所以，再次生育時的再發(fā)風(fēng)險也相應(yīng)地增高。,35,證據(jù)（舉例）,只有一側(cè)唇裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險為2.46%，若一側(cè)唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險為4.21%，而兩側(cè)唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險則高達5.74%。,36,唇裂合并腭裂的患者,37,４．性別與再發(fā)風(fēng)險,當(dāng)一種多基因遺傳病的群體發(fā)病率有性別 差異時,表明不同性別的易患性閾值不同,38,群體發(fā)病率高的性別閾值低 ，其后代發(fā)病風(fēng)險低,3