炎癥應

1、第一節(jié)概述,炎癥反應,具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應。機體組織受損傷時所發(fā)生的一系列保護性應答，以局部血管為中心，典型特征是紅、腫、熱、痛和功能障礙作用：有利用局限、消除致炎因子和清除壞死組織，促進炎癥局部組織修復。,Inflammation,是機體對組織損傷所產生的以防御為主的病理過程: 機體受到損傷或病原體侵入時，免疫系統(tǒng)激活并招募大量炎癥侵潤，分泌多種細胞因子與細胞外基質一起構成新的微環(huán)境，形成急性炎癥。

2、以抗感染或組織修復為目的，有助于消除損傷因子和壞死組織。過強或發(fā)生在一些特殊的部位，將嚴重損傷機體，危及生命。,炎癥反應,炎癥反應,多種細胞、多種因子（炎癥介質、促炎和抗炎因子）參與的復雜反應，復雜的調控網(wǎng)絡炎細胞包括：單核吞噬細胞、PMN、嗜酸性粒細胞，參與炎癥反應的血小板和內皮細胞、成纖維細胞(崗哨細胞）表現(xiàn)在：一方面激活單核/巨噬細胞,促使其合成釋放炎癥細胞因子和炎癥介質；另一方面激活吞噬細胞（中性粒細胞和單核/巨噬細胞

3、），使其遷移至炎癥部位，吞噬和殺滅細菌或清除異物,根據(jù)持續(xù)時間不同分為急性和慢性。 急性炎癥以發(fā)紅、腫脹、疼痛等為主要征候。局部血管擴張，血液緩慢，血漿及中性白細胞等血液成分滲出到組織內，滲出主要是以靜脈為中心，能夠增強血管透性的種種物質的作用受到重視。這種物質主要有：（1）組織胺、5-羥色胺等胺類物質可導致炎癥刺激后所出現(xiàn)的即時反應。（2）以舒緩激肽、賴氨酰舒緩激肽、甲硫氨酰-賴氨酰-舒緩激肽為代表的多肽類。其共同的特征是可使血

4、管透性亢進、平滑肌收縮、血管擴張，促進白細胞游走。（3）血纖維溶解酶、激肽釋放酶、球蛋白透性因子等蛋白酶，其本身并不能成為血管透性的作用物質。但可使激肽原變?yōu)榧る亩l(fā)揮作用。在組織學上可以看到發(fā)生急性炎癥時出現(xiàn)的血管滲出反應和修復過程混雜在一起的反應。從炎癥的主要組織變化可分：（1）變質性炎癥。（2）滲出性炎癥（漿液性炎、纖維素性炎、化膿性炎、出血性炎、壞死性炎、卡他性炎）。（3）增生性炎癥。（4）特異性炎癥（結核、梅毒、麻瘋、淋巴肉

5、芽腫等）,分類,Comparison between acute and chronic inflammation,急性炎癥過程,血管的改變：反應性改變（管徑和血流的變化）；血管壁通透性增加（液體和蛋白滲出）白細胞游出、聚集和吞噬作用炎癥介質的釋放,血管反應性改變,細動脈收縮，隨后擴張毛細血管床開放，炎性充血擴張初期通過神經(jīng)軸突反射引起，整個過程主要是化學介質：前列腺素、組胺、NO等其作用白細胞邊聚，為游走創(chuàng)造條件,血管壁通透

6、性增加,小靜脈內皮間隙形成（可逆的） 內皮細胞收縮（速發(fā)短暫反應﹤30min：在組胺、緩激肽、白三烯等作用下，主要發(fā)生在微靜脈） 細胞骨架重排（遲發(fā)反應：細胞因子IL-1、TNF、IFN等作用下，還主要發(fā)生在毛細血管）穿胞作用：小囊泡連接內皮細胞損傷： 直接損傷：速發(fā)持續(xù)反應；遲發(fā)延續(xù)反應； 白細胞介導：新生毛細血管的高通透性:細胞間連接，VEGF,血管內皮收縮,緊密連接開放示意圖,動態(tài)調節(jié):內皮細胞收縮蛋

7、白,擴大細胞間隙;內皮細胞間和基底膜間的連接和黏附增加細胞接觸的力,,VEC激活與損傷的表現(xiàn)：界突,白細胞游出、聚集和吞噬作用,白細胞的黏附與游走(magination, rolling, adhesion, transmigration )：shear stress, 黏附分子白細胞（N,M,L,E B)在損傷部位聚集：趨化作用吞噬作用：嗜中性粒細胞和巨噬細胞，分：識別和粘著；吞入、殺傷和降解3個步驟。殺傷和降解主要依賴活性氧

8、和溶酶體成分。,Neutrophils migrate from blood vessels to the inflamed tissue via chemotaxis, where they remove pathogens through phagocytosis and degranulation,shear stress,Figure 1. Multistep paradigm for leukocyte r

9、ecruitment.(a) Model of a post-capillary venule illustrating the four steps of leukocyte recruitment. These are (1) initial attachment (2) low-velocity rolling (3) arrest and activation of leukocyte integrin via locally

10、 expressed chemokines and (4) transmigration. (b) Fluid shear stress. In small venules, flow has been calculated as laminar shear stress with a parabolic velocity profile (minimum velocity at the vessel wall, maximum at

11、the center line of the vessel). Fluid shear stress also can act directly on endothelial cells and T cells. (EC, endothelial cell; BM, basement membrane.) (Reprinted with permission from Alper, J. Searching for medicine&#

12、39;s sweet spot. Science 291, 2338?2243 (2001).). Original illustration by C. Cain, redrawn by B. Crimi.),慢性炎癥的分子病理,部分是由急性轉化，大部分是獨立地隱匿性發(fā)生和發(fā)展原因： 持續(xù)的低毒力感染 機體長期暴露于內源性和外源性的低毒力損傷因子：AS，硅肺 自身組織引發(fā)多態(tài)性,慢性炎癥,巨噬細胞,是慢

13、性炎癥的主要細胞,淋巴細胞,肥大細胞,嗜酸性細胞,和巨噬細胞相互作用密切，被激活的L釋放淋巴因子，其中IFN-γ是巨噬細胞的主要激活物；巨噬細胞釋放的CK又可活化L,慢性炎癥,巨噬細胞的生物學功能：可產生多種酶類；產生和分泌多種生物活性物質，起到吞噬殺滅降解微生物，參與免疫應答和免疫調節(jié)的作用。,細胞因子 IL-1、TNF、IFN、PDGF、FGF 等 神經(jīng)遞質 ACTH、內啡肽補體成分 C1、C2、C3、C4、C5、B

14、因子等凝血因子 凝血酶原、凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、纖溶酶原及其激活物其他酶類 膠原酶、蛋白酶、ACEI, PLA2基質蛋白 纖維連接蛋白、明膠結合蛋白生物活性酯 PGE2、PGF2、前列環(huán)素、白三烯，PAF活性氧 NO，O2-. 對組織和細胞具有毒性成分（活性氧）；破壞細胞外基質（蛋白酶）；趨化淋巴細胞和嗜中性粒細胞（細胞因子和趨化因子）；纖維母細胞增生，血管發(fā)生（生長因子）,第二節(jié)炎細胞對致炎因子的識

15、別和炎癥細胞的啟動,炎癥反應的原因,,任何能夠引起組織損傷的因素都可成為炎癥的原因，即致炎因子（inflammatory agent）?！　。ㄒ唬┥镄砸蜃?　　細菌、病毒、立克次體、支原體、真菌、螺旋體和寄生蟲等為炎癥最常見的原因。由生物病原體引起的炎癥又稱感染（infection）。　?。ǘ┪锢硇砸蜃?　　高溫、低溫、放射性物質及紫外線等和機械損傷。 　?。ㄈ┗瘜W性因子 　　外源性化學物質如強酸、強堿及松節(jié)油、芥子氣

16、等。內源性毒性物質如壞死組織的分解產物及在某些病理條件下堆積于體內的代謝產物如尿素等。 （四）異物 　　通過各種途徑進入人體的異物，如各種金屬、木材碎屑、塵埃顆粒及手術縫線等。 　?。ㄎ澹乃澜M織 　　在新鮮梗死灶邊緣所出現(xiàn)的充血出血帶和炎性細胞的浸潤都是炎癥的表現(xiàn)。 　　（六）變態(tài)反應,炎癥反應的啟動（識別）,,病原相關分子模式(Pathogen associated molecular patterns, PAMPs

17、)損傷相關分子模式(Danger associated molecular patterns, DAMPs),PAMPs,,廣泛存在病原體表面，如細胞胞壁成分：脂多糖，多肽糖，胞壁酸；細菌鞭毛蛋白；酵母細胞壁的甘露糖等受體：TLR(Toll-like receptors) 清道夫受體 NOD(nucleotide-binding oligomerization)-like receptors（NLR

18、s）,TLR(Toll-like receptors）,最先被鑒定且研究最深入的PAMP受體。在哺乳動物細胞中現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)13種TLR，均為跨膜蛋白。TLR位于胞質內的結構域與白細胞介素1受體的胞質區(qū)十分相似，并因此并成為TLR/IL1受體域(Toll/IL1 receptor domain, TIR)；但它們的胞外域卻相差很遠。TIR可介導蛋白質之間的相互作用，也就是說，來自不同蛋白質的TIR常可相互結合。各種不同的TLR各司其職

19、，分別識別不同的PAMP。例如TLR4主要識別細菌脂多糖，而TLR9的識別對象是未甲基化的細菌CpG DNA。與病毒感染及干擾素誘生有關的主要是TLR3、TLR7和TLR8，除此以外TLR4和TLR9也有一定的作用。TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于內體膜上，負責識別病毒核酸。而TLR4位于細胞膜上，其識別對象是位于細胞外或細胞表面的病毒蛋白，例如呼吸道合胞病毒的F蛋白。,Fig 1 Schematic structure of

20、 Toll and Toll-like receptors (from Rock FL, et al.Proc Natl Acad Sci USA. 1998, 95:588 with some modification) 　Toll及Toll樣受體的基本結構　　如圖1所示，Toll屬于I型跨膜受體蛋白，其細胞外區(qū)段由富含亮氨酸的重復序列和半胱氨酸結(半胱氨酸殘基形成鏈內二硫鍵袢)所組成，果蠅Toll含2個半胱氨酸結，使其細胞外區(qū)段

21、被第二個半胱氨酸結分隔成2個節(jié)段，而人Tlrs的細胞外區(qū)段僅含1個半胱氨酸結，緊鄰細胞外膜；其細胞內胞漿區(qū)段與哺乳動物IL-1受體的胞漿區(qū)段具同源性，果蠅Toll蛋白的胞漿區(qū)段的氨基酸序列與哺乳動物IL-1受體分子胞漿序列的同一性為26%，其相似性為43%。然而，Toll蛋白的細胞外區(qū)段顯然與IL-1受體相異，后者在結構上屬Ig超家族。細胞膜CD14是一富含亮氨酸重復序列的糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白，雖然與Toll蛋白細胞外區(qū)段在結構上具某

22、種相似性，但缺乏胞漿區(qū)段，不能向細胞內傳遞信息。因此，Toll蛋白應為一類新的信號受體蛋白。,Activation of Toll-like receptors and type I IL-1 receptor induces inflammation in immune cells via shared signaling cascades.,TIR (Toll/IL-1 receptor homologous region),,,圖

23、2-1. 干擾素的誘生和作用機制。病毒的各種PAMP (Viral PAMPs)被細胞受體(Receptors)所識別，經(jīng)過不同的信號銜接蛋白(Adaptors)，激活多種蛋白激酶(Kinases)，對特定的轉錄因子(Transcription Factors)或其調節(jié)蛋白進行磷酸化修飾，導致轉錄因子從細胞質進入細胞核內，結合于啟動子上的相關效應元件，最終激活干擾素基因或干擾素效應基因的轉錄。引自Fields Virology第五版25

24、1頁(Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA, 2007)。,通過MyD88依賴性和TRIF依賴性信號通路促進炎癥介質和1型干擾素表達，,IRF3（干擾素調控因子3）,The extracellular domains of Toll-like receptors (TLRs) include multiple leucine-rich repeats; TLR cyto

25、plasmic domains are similar to the cytoplasmic portion of the interleukin 1 (IL-1) receptor (IL-1R). TLR2 recognizes the pathogen-associated molecular patterns that are produced by Gram-positive (Gram+) bacterial cell wa

26、ll components. TLR4, in association with CD14 and a molecule known as MD-2, is crucial for the recognition of lipopolysaccharide (LPS) from Gram-negative (Gram–) bacteria. Flagellin, the principal element of bacterial fl

27、agella, is a highly virulent molecule that is recognized by TLR5. TLR9 is required for the inflammatory response that is triggered by bacterial DNA. TLR3 engages the innate immune response in the presence of viruses that

28、 produce double-stranded RNA (dsRNA). The broad spectrum of components recognized by these receptors indicates that TLRs form heteromeric complexes. The cytoplasmic domain of TLR2 can form functional pairs with TLR6 and

29、TLR1, leading to signal transduction and cytokine gene expression. All TLRs activate signalling pathways that are similar to those activated by IL-1, because they share a Toll/IL-1R homology domain that can interact with

30、 the adaptor protein MyD88. p50 and p65 are the two most common DNA-binding subunits of the nuclear factor B (NF B) dimer, and have the ability to trigger the transcription of target genes that encode cytokines, chemoki

31、nes, proteins of the complement system, enzymes, adhesion molecules, immune receptors and others. See main text for details of the kinases involved in the NF B nuclear translocation. ACP1, accessory protein 1; IKAP, I B

32、kinase complex (IKK- )-associated protein; I B, inhibitor of NF B; IRAK, IL-1R-associated kinase; LTA, lipoteichoic acid; NIK, NF B-inducing kinase; PGN, peptidoglycan; RIP, receptor-interacting protein; TNF, tumour ne

33、crosis factor; TNFR, TNF receptor; TRADD, TNFR1-associated protein with death domain; TRAF, TNFR-associated factor; Ub, ubiquitin.,DAMPs,組織細胞會主動分泌或被動釋放。包括HMGB1、S100蛋白家族，HSP等,高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box-B1,HMGB1）,,

34、高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box-B1,HMGB1）是高度保守的非組蛋白DNA結合蛋白，哺乳動物中HMGB1具有99%的同源性質，HMGB1作為一種核蛋白，在DNA結構、基因轉錄、重組、細胞存活等方面發(fā)揮重要的調控作用。分布廣泛，細胞核，細胞質和細胞外，是HMGB家族中唯一可分泌到細胞外并具有細胞因子活性的蛋白質來源，細胞內釋放， 免疫細胞主動分泌,作用活化巨噬細胞，促進促炎介質和趨化因子的釋放

35、促進中性粒細胞表達促炎因子促進內皮細胞表達黏附因子，炎癥介質等促進白細胞跨內皮遷移,高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box-B1,HMGB1）,第三節(jié) 炎癥介質的生成和釋放,,炎癥介質的一般特點,來自細胞和血漿；存在時間短暫大多數(shù)通過與靶細胞表面的特異性受體結合發(fā)揮生物學效應，但也有些本身具有酶活性或能介導活性氧造成組織損傷作用于靶細胞可使其產生次級炎癥介質，其作用可與原介質相同或相似，也可截然相

36、反，產生放大或拮抗效應—產生炎癥瀑布反應一種介質可作用于一種或多種靶細胞，有時可產生不同的效應，取決于細胞和組織本身具有潛在致?lián)p傷能力,在炎癥過程中由細胞釋放或由體液中產生的、參與或引起炎癥反應的化學物質稱為炎癥介質(inflammatory mediators)。,主要的炎癥介質及其作用機制,炎癥介質：促炎介質(炎癥介質)、抗炎介質炎癥介質的作用：激活炎細胞，再產生炎癥介質；收縮血管內皮細胞，血管壁通透性升高；血管和其他部

37、位的平滑肌收縮；誘導細胞黏附分子的表達 ——產生炎癥瀑布反應,炎癥介質的種類,按其作用的靶細胞和功能分類,? 介導天然免疫的CK： TNFα、IL-1、IL-6, 8; IFN-γ等? 介導特異性免疫的CK： IL-2、4、5? 激活炎癥細胞的CK：IFN、MAF、IL-8\10\12等? 趨化因子,細胞因子,細胞因子(cytokine)是多種細胞所分泌的能調節(jié)細胞生長分化、調

38、節(jié)免疫功能、參與炎癥發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等小分子多肽的統(tǒng)稱。（monokine,lymphokine),促炎細胞因子TNF（重點講解）interleukin 1 ，IL－1,主要的炎癥介質,Interleukin-1 ，IL－1產生細胞：活化的單核巨噬細胞，PMN和T淋巴細胞，EC；生物效應：體內作用最強的促炎因子之一。作用與TNF-α基本相同：①促進炎癥細胞的滲出與趨化：上調VEC和WBC黏附分子的表達；② 激活炎性細胞：釋放其它

39、炎癥介質；③引起發(fā)熱和參與組織損傷。 不同點：①主要活化巨噬細胞和內皮細胞，不直接活化PMN；②穩(wěn)定多種細胞因子的轉錄，穩(wěn)定mRNA。受體：Ⅰ型、Ⅱ型；信號轉導通路：IL-1與Ⅰ型受體結合后，通過IRAK－TRAF6－NIK－IKK－NF-κB激活,,AP-1,JNK,IL－1主要信號轉導途徑,JNK:c-Jun 氨基末端激酶；AP-1:activator protein 1,IL-1的生物學效應,對基因表達的影響：提高起始

40、轉錄：IL-1ra,TNF、IL-2；穩(wěn)定 mRNA：IL-3、IL-12、GM-CSF（粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子）；既提高又穩(wěn)定： IL-6、TGF-β,G-CSF,M-CSF,IFN-, IL-8,COX-2對受體表達的影響：改變受體表達數(shù)量，誘導配體與受體結合等調節(jié)細胞因子受體、非細胞因子受體及黏附分子的表達,Although there are many interactions of IL-1α with othe

41、r cytokines, the most consistent and most clinically relevant is its synergism with TNF. IL-1α and TNF are both acute phase cytokines which act to promote fever and inflammation. There are, in fact, few examples in which

42、 the synergism between IL-1α and TNFα has not been demonstrated. These include radioprotection, the Shwartzman reaction, PGE2 synthesis, sickness behavior, nitric oxide production, nerve growth factor synthesis, insulin

43、resistance, loss of mean body mass, and IL-8 and chemokine synthesis,其他促炎細胞因子,趨化因子,炎癥介質中有一大類能促使細胞定向運動和（或）遷移的化學物質，即他們對白細胞等細胞具有趨化作用。經(jīng)典：細菌趨化性肽、PAF、LTB4和活化的補體成分具有趨化作用的細胞因子：IL-8,趨化因子,DAG和激活的PLA誘導AA代謝產物的形成；DAG介導的PC活化，促進WBC脫

44、顆粒和溶酶體釋放某些趨化因子可增加WBC表面AM的表達當WBC游走時，可促使L-selectine脫落,不僅誘導WBC運動，同時參與WBC的激活,脂質炎癥介質產生：磷脂酶A2(PLA2)作用于細胞膜磷脂種類：AA衍生物：前列腺素(PGs)、白三烯類(LTs)、TXA2和血小板活化因子(PAF)；環(huán)加氧酶產物：TXA2、PGE2、PGI2。脂加氧酶產物：LTs 脂

45、毒素（lipoxins,抗炎因子）,血小板,VC,脂質炎癥介質效應環(huán)加氧酶產物：TXA2、PGE2、PGI2。TXA2—使血小板聚集、肺小動脈和支氣管收縮；PGE2、PGI2—擴張血管、血管壁通透性升高；PGE2—抑制巨噬細胞的功能，也是重要的抗炎介質，但增加痛覺；脂加氧酶產物：LTs—很強的化學趨化因子和活化因子：促使PMN表達黏附因子，增強其與血管內皮細胞的黏附；收縮血管和支氣管；

46、 脂氧（毒）素（lipoxins）：在WBC與血小板接觸后PMN有中間介質轉入后才能形成。拮抗LTs，抑制PMN的黏附和趨化,Cyclooxygenase,COX(環(huán)氧合酶）,COX-1（生理條件下，多種組織和細胞合成，胃腸道、腎、血小板等）；COX-2（由NO,IL-1，TNF等誘導巨嗜等炎癥細胞合成）；COX-3(possibly),non-steroidal anti-inflammatory drugs

47、(Aspirin)：main COX inhibitors解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎；防治腫瘤；預防心血管疾病,脂質炎癥介質platelet activating factor, PAF ：磷脂 產生細胞：單核巨噬細胞、PMN、內皮細胞、血小板、Ⅱ型肺泡上皮細胞等在內毒素、凝血酶、TNFα、LTs、PAF本身等刺激下產生；作用：a活化血小板：黏附、聚集、釋放組胺等；b活化PMN和單核巨噬細胞，分泌細胞因子；c活化內皮細胞，表達黏附因子；d

48、增加血管的通透性，作用比組胺強100-1000倍,黏附分子,粘附分子(adhesion molecule)是一類介導細胞與細胞、細胞與細胞外基質間粘附作用的膜表面糖蛋白或糖脂。,粘附分子之間的作用以受體與配體的形式進行；結合是可逆的；不具高度特異性；在介導粘附的同時啟動信號轉導；同一種屬同類粘附分子基本相同,粘附分子的種類及性質,免疫球蛋白超家族*整合素超家族選擇素超家族鈣依賴粘附因子超家族* H-細胞粘附分子超家族,能介導鈣

49、非依賴性同種和異種細胞黏附結構：由1或2條同源或異源的肽鏈構成。 ①細胞外片段含有1至數(shù)個Ig樣功能區(qū)，由易變區(qū)和恒定區(qū)構成； ②跨膜片段； ③細胞內片段：傳遞信息。主要成員：ICAM-1,2,3; VCAM; PECAM-1，NCAM; CD44,免疫球蛋白超家族 (immunoglobulin superfamily),ICAM-1分子的結構 （模式圖）,配體主要是整合素或免

50、疫球蛋白。,CD2（LFA-2） LFA-3（CD58）ICAM-1 LFA-1，Mac-1，p150,95ICAM-2，3 LFA-1VCAM-1 VLA-4NCAM（D56） NCAMPECAM-1（CD31） PECAM-1CD44

51、 透明質酸,ICAMs,ICAM-1：分布：廣泛，激活的EC、上皮、M、L。功能：是LFA-1的配體，參與炎癥WBC粘附，協(xié)同激活T細胞；ICAM-2：分布：PMN以為外的WBC，所有的靜止內皮細胞；與LFA-1粘附依賴Ca2+，不受CK影響。功能：炎癥細胞粘附、L再循環(huán)；ICAM-3：分布：白細胞，B、T最高，內皮不表達。功能：介導WBC間粘附、T細胞的激活；

52、,VCAM-1（血管細胞黏附分子）,配體：與整合素家族VLA4結合The VCAM-1 gene contains six or seven immunoglobulin domains, and is expressed on both large and small blood vessels only after the endothelial cells are stimulated by cytokines. 。,分布：VE

53、C、上皮、 M等，IL-1、TNF誘導增多。,功能： 參與炎癥細胞粘附、遷移（Eos、M、L）； 不參與中性白細胞的粘附； 參與造血細胞生長、發(fā)育（定位、細胞與基質形成的聚集體、歸巢和遷移）； 腫瘤細胞遷移等。,PECAM-1,分布：血管壁各細胞、EC連接， 單核、中性等WBC。,配體：同種親和性粘附—PECAM-1 ， 異種親和性粘附—非PECAM-1

54、。 功能：炎癥細胞粘附，通過基底膜； 血管的形成—嗜同粘附； 心臟的發(fā)育等—嗜同粘附。,整合素超家族(integrin superfamily),整合素家族(20多種)分布廣泛；也表現(xiàn)出組織特異性；?(14種)和?(11種)鏈—二聚體； 性質--糖蛋白；配體為細胞外基質成分，大多有RGD（精-甘-天冬）序列。介導細胞與ECM、白細胞與EC的粘附。,,根據(jù)?鏈的結構，整合素主要有

55、3類： ①VLA（very late antigen）亞家族（?1亞家族），有6個成員； ②白細胞亞家族（?2亞家族) * ； ③細胞粘附素（?3亞家族)。,,?1整合素,gpⅡa，為CD29遲現(xiàn)抗原（vary late appearing antigen，VLA）,,成員 ?/?亞單位 結構 分布 配體,,VLA-1 CD49a

56、/CD29 ?1?1 M\T\NK\N CO、LN 平滑肌VLA-2 CD49b/CD29 ?2?1 L\M\Pt\En CO、LNVLA-3 CD49c/CD29 ?3?1 M\T\B FN/LN/CO/EPVLA-4 CD49d/CD29 ?4?1 L\T

57、hy\嗜酸 FN、VCAM-1 肌細胞 MadCAM-1VLA-5 CD49e/CD29 ?5?1 Thy\T\M\Pt FNVLA-6 CD49f/CD29 ?6?1 Thy\T\M\Pt LN、FN,,* ?2整合素只分布在白細胞，包括3種糖蛋白，與白細胞黏

58、附和游走關系密切。,識別ICAM-1,2,3，F(xiàn)N、Fg等 ICAM-1,C3bi, X因子 ICAM-1,參與M/PMN與內皮細胞、纖維蛋白原的粘附,,,,LFA-1（lymphocyte function associated antigen-1)(CD11a/CD18),MAC-1(CD11b/CD18),P150 95(CD11c/CD18),介導白細胞的定位、滲出和遷移,淋巴、髓樣細胞 髓樣細胞、血

59、小板 同左,?3整合素,CD61、GPⅢa表達于血小板、巨核、單核、巨噬、內皮細胞等。,,成員 ?/?亞單位 結構 分布 配體,,CD41 CD41/CD61 ?Ⅱb/?3 Pt\EC\M\Mac Fg/FN/vWF(gpⅡbⅢa) PMN /T

60、SP/ CD51 CD51/CD61 ?v/?3 Pt\En\M\Mac VN/Fg/FN(VNR-?3) NK\PMN\ vWF/TSP 等 平滑肌\破骨,,?1、 ?3整合素都是ECM的受體。協(xié)同活化T細胞。,選擇素超家族(select

61、in superfamily),表達于WBC、EC和血小板表面的糖蛋白。3個成員。,A：lectin樣功能區(qū)； B：EGF樣功能區(qū)；C：跨膜功能區(qū)； D：胞漿尾部； 數(shù)字：補體調節(jié)蛋白樣功能區(qū),選擇素P 活化EC、 介導N、M滾動、 活化血小板 單核、L 血小板定位、血栓,選擇素L PMN、

62、淋巴結內 ①介導WBC滾動、 小靜脈、 活化?2整合素、 單核、 持續(xù)滲出， 淋巴細胞 活化EC ②L歸巢，

63、 ③信息轉導,選擇素家族的組成,選擇素E 活化的EC 同上 介導WBC粘附,,功能： E-、L-選擇素在normal EC上缺乏①WBC滾動（P-、L-選擇素）；②淋巴細胞歸巢（L-選擇素）；③血栓形成（P-選擇素）；④信號傳導等。,鈣依賴粘附因子超家族 (cadherin superfamily),屬于Ca2+依賴的粘附因子，參與同種細胞間的粘附。

64、 Ca2+缺乏時，容易被蛋白水解酶分解。目前已鑒定有20種分子。重要的有3種。,細胞外區(qū)有粘附識別位點、Ca2+結合位點、糖基化位點和蛋白酶切位點。識別位點上有組-丙-纈（HAV）序列，介導鈣粘附素同種細胞間的粘附。,功能： ①鈣粘附素-連環(huán)素-肌動蛋白絲的結構維持了胞膜的機械支持； ②通過同種親和性介導同種細胞之間的粘附連接，維持組織器官的形態(tài)； ③參與信號傳導，調節(jié)基因表達和細胞生長。,配體：與自身鈣粘附素相同的分子。,

65、血管內皮鈣粘附素（VE-cadherin，VE-CD）,存在于不同類型VEC，形成VE-CD/連環(huán)蛋白復合體，介導VEC的粘附連接（adhesion junction，AJ）。,AJ是VEC連接的4個類型之一：AJ、緊密連接、縫隙連接、粘合體。,炎癥時，PMN與EC粘附，誘導VE-CD/連環(huán)蛋白復合體解體（VE-CD脫落和連環(huán)蛋白斷裂），使通透性升高。,H-細胞粘附分子超家族 (H-CAM superfamily,H-CAM),存在

66、于多種類型細胞內，包括各種上皮和膠質細胞內。 H-CAM分子為單向跨膜蛋白。 CD44是H-CAM家族成員，在EC、上皮細胞、WBC等均有表達。,參與WBC與EC粘附的粘附分子,LFA-1 N. L. M ICAM-1、2、3,Mac-1 N. L. M ICAM-1,P150 95

67、 N. L. M ICAM-1,VLA-4 L. M VCAM-1,L-selectin N. L. M E-selectin、 P

68、-selectin,LEUKOCYTE TRAFFICKING AND ADHESION MOLECULES,血管內皮細胞和白細胞的活化：巨噬細胞或肥大細胞聚集到炎癥部位并釋放IL-1、TNF、組胺和TGF等活性物質激活內皮細胞；細菌感染：內毒素和趨化因子損傷，表達E,P-選擇素、ICAM-1和VCAM-1等；白細胞表達整合素和ICAM-1。選擇素介導的起始黏附（白細胞的邊集和滾動）：L-selectin(靜止WBC)與E,P-sel