合并無(wú)癥狀下氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥的變應(yīng)性鼻炎預(yù)后觀察.pdf

1、前言:變應(yīng)性鼻炎，即過(guò)敏性鼻炎（AR）是集體接觸變應(yīng)原后主要由IgE介導(dǎo)的鼻粘膜的非感染性炎癥性疾病。隨著發(fā)病率的日益升高，變應(yīng)性鼻炎已經(jīng)成為一個(gè)全球性的疾病負(fù)擔(dān)。部分變應(yīng)性鼻炎患者可合并有無(wú)癥狀下氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥。嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥不僅能調(diào)節(jié)氣道高反應(yīng)性，在部分疾病中，還可引起小氣道功能下降。合并了患者的臨床特征和預(yù)后或可能有區(qū)別于無(wú)下氣道炎癥的變應(yīng)性鼻炎患者。早期識(shí)別變應(yīng)性鼻炎患者無(wú)癥狀的下氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥，或有助于一級(jí)預(yù)

2、防的開展。呼出氣一氧化氮和血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)已經(jīng)較廣泛的用于哮喘等呼吸道疾病的診斷和療效評(píng)估。但其在無(wú)癥狀的下氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥中的診斷價(jià)值尚不明確。盡管有研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)下氣道癥狀的變應(yīng)性鼻炎患者可同時(shí)合并氣道炎癥和小氣道功能障礙，表現(xiàn)為FeNO值升高和FEF25-75<65％.但小氣道功能下降是否與嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎是否相關(guān)尚不明確。與此同時(shí)，無(wú)癥狀的嗜酸粒細(xì)胞性炎癥可先于哮喘而存在，合并無(wú)癥狀的嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎會(huì)如何影響哮喘患者

3、預(yù)后，是否會(huì)加速其向哮喘發(fā)展也有待探討。
　　第一部分合并無(wú)癥狀下氣道炎癥的變應(yīng)性鼻炎患者生活質(zhì)量變化
　　目的：觀察合并無(wú)癥狀下氣道炎癥的變應(yīng)性鼻炎患者生活質(zhì)量變化。
　　方法：該研究該研究的數(shù)據(jù)包括兩部分：2012年10月～2013年3月收集的在某高校就讀的學(xué)生及健康受試者以及到廣州醫(yī)科大學(xué)體檢中心體檢的和到耳鼻喉科就診的有鼻部癥狀且完成了痰誘導(dǎo)試驗(yàn)和血常規(guī)檢測(cè)的成年人和健康受試者數(shù)據(jù)以及2014年1月~2014年

4、9月新納入的同類患者數(shù)據(jù)。嚴(yán)格排除鼻竇炎、鼻息肉、支氣管哮喘等其他相關(guān)鼻和肺部疾病。具有典型變應(yīng)性鼻炎癥狀及體征、過(guò)敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和（或）吸入性過(guò)敏原特異性IgE檢測(cè)呈陽(yáng)性反應(yīng)的受試者為變應(yīng)性鼻炎組（AR組），診斷標(biāo)準(zhǔn)參照ARIA-2008。所有納入的患者均填寫鼻VAS問(wèn)卷和鼻-結(jié)膜炎相關(guān)生活質(zhì)量問(wèn)卷（RQLQ）。若患者痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>2.5%則認(rèn)為存在下氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥。
　　結(jié)果：
　　1.該研究共納入持續(xù)性變應(yīng)

5、性鼻炎患者100例，其中77例患者痰Eos(-),平均年齡為26.05±13.43歲，23例痰Eos（+），平均年齡25.21±10.18歲。兩組患者性別比例和年齡均無(wú)差別。
　　2.痰Eos（+）的AR患者的睡眠、非鼻非眼結(jié)膜癥狀、鼻炎相關(guān)行為、鼻部癥狀、眼部癥狀相關(guān)生活質(zhì)量受影響程度高于痰Eos（-）組。
　　3.噴嚏、流鼻涕、鼻塞的嚴(yán)重程度對(duì)睡眠、非鼻非眼結(jié)膜癥狀、鼻炎相關(guān)行為、鼻部癥狀、眼部癥狀和情緒相關(guān)生活質(zhì)量有廣

6、泛的影響，而鼻后滴流這一癥狀的嚴(yán)重程度對(duì)生活質(zhì)量幾乎無(wú)影響。
　　4.合并下氣道Eos炎癥的變應(yīng)性鼻炎患者打噴嚏、流涕和鼻癢的癥狀重于無(wú)下氣道炎癥的變應(yīng)性鼻炎患者。兩組患者總的鼻部癥狀VAS評(píng)分，鼻塞和鼻后滴流感的嚴(yán)重程度并無(wú)差別。
　　5.痰Eos（+）的變應(yīng)性鼻炎患者血sIgE水平、鼻Eos水平，和血Eos%顯著高于痰Eos（-）的患者。
　　6.痰Eos和sIgE級(jí)別均與噴嚏癥狀嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，痰Eos升高和s

7、IgE分級(jí)越高，與流涕和鼻癢的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。
　　結(jié)論:
　　1. RQLQ與變應(yīng)性鼻炎鼻部癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)性良好，能夠較好評(píng)價(jià)變應(yīng)性鼻炎患者的生活質(zhì)量；
　　2.合并無(wú)癥狀的下氣道嗜酸粒細(xì)胞炎癥的變應(yīng)性鼻炎患者鼻炎癥狀更重，鼻炎相關(guān)生活質(zhì)量更差。
　　第二部分呼出氣一氧化氮和血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)AR患者無(wú)癥狀下氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥的診斷價(jià)值
　　目的：明確FeNO和血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)AR患者無(wú)癥狀下氣道

8、嗜酸粒細(xì)胞性炎癥的診斷價(jià)值。
　　方法：該研究的數(shù)據(jù)包括兩部分：2012年10月～2013年3月收集的在某高校就讀的學(xué)生及健康受試者以及到廣州醫(yī)科大學(xué)體檢中心體檢的和到耳鼻喉科就診的有鼻部癥狀的且完成了呼出氣一氧化氮、痰誘導(dǎo)試驗(yàn)和血常規(guī)檢測(cè)的成年人和健康受試者數(shù)據(jù)以及2014年1月~2014年9月新納入的同類患者數(shù)據(jù)。嚴(yán)格排除鼻竇炎、鼻息肉、支氣管哮喘等其他相關(guān)鼻和肺部疾病。具有典型變應(yīng)性鼻炎癥狀及體征、過(guò)敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和（或）

9、吸入性過(guò)敏原特異性IgE檢測(cè)呈陽(yáng)性反應(yīng)的受試者為變應(yīng)性鼻炎組（AR組），診斷標(biāo)準(zhǔn)參照ARIA-2008。詳細(xì)記錄患者病程、嚴(yán)重程度等臨床資料。所有患者均接受呼出氣一氧化氮、肺通氣功能+支氣管激發(fā)試驗(yàn)、血常規(guī)、鼻灌洗、血清吸入性過(guò)敏原特異性IgE檢測(cè)。以痰Eos>2.5%作為診斷下氣道Eos炎癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”來(lái)評(píng)估FeNO和血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)AR患者下氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥的診斷價(jià)值。
　　結(jié)果：
　　1.共納入196例變應(yīng)性鼻炎

10、患者，其中57例患者出現(xiàn)痰嗜酸粒細(xì)胞升高，139例痰嗜酸粒細(xì)胞正常。
　　2.與痰Eos(-)的AR患者相比，痰Eos(+)的患者FeNO值顯著增高(37 vs17ppb, P<0.001),血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(0.2×109/L vs0.12×109/L,P<0.001)，總的鼻部癥狀VAS評(píng)分(7 vs6, P<0.001)，鼻Eos計(jì)數(shù)（7.1個(gè)/HP vs0.475個(gè)/HP，P=0.001）和sIgE水平（17.9KUA/L

11、 vs1.9KUA/L, P<0.001）均顯著增高。包括FVC,FEV1, FEV1/FVC,FEF25-75在內(nèi)的肺功能指標(biāo)，兩組均無(wú)差異(P>0.05)。BHR的患病率在痰Eos(+)組顯著增多(15.77 vs4.50%, P=0.018)。
　　3.痰Eos計(jì)數(shù)與FeNO(r=0.356, P<0.001)、血Eos計(jì)數(shù)(r=0.331,P<0.001)顯著相關(guān)。
　　4.FeNO提示痰Eos升高的最佳臨界值為25

12、.5ppb(AUC=0.790,敏感性=0.737,特異性=0.791).而血 Eos計(jì)數(shù)提示痰 Eos升高的最佳臨界值為0.175×109/L(AUC=0.694,敏感性=0.702,特異性=0.681).，F(xiàn)eNO和血Eos計(jì)數(shù)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為59.12和88.0,51.81和87.16。
　　5.FeNO與血Eos計(jì)數(shù)的診斷價(jià)值類似（Z=0.189,P=0.850）。FeNO聯(lián)合血Eos診斷下氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥

13、的敏感性和特異性為56.1%和89.6%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為69.56%，陰性預(yù)測(cè)值為82.87%。
　　6.當(dāng) FeNO值提高到≥50ppb或血 Eos計(jì)數(shù)≥0.3×109/L時(shí)，其診斷敏感性均下降，分別為35.1%和40.5%，但診斷特異性顯著提高，分別為89.7%和87.2%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為29.82%和95.68%，38.59%和91.1%。
　　結(jié)論：FeNO≥25.5ppb和血Eos計(jì)數(shù)≥0.175×10

14、9/L或可提示無(wú)哮喘鼻炎患者的下氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥，同時(shí)FeNO<25.5ppb和血Eos計(jì)數(shù)<0.175×109/L有助于排除AR患者無(wú)癥狀下氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥。
　　第三部分合并無(wú)癥狀下氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥的變應(yīng)性鼻炎患者預(yù)后觀察
　　目的：觀察無(wú)癥狀下氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥對(duì)變應(yīng)性鼻炎患者預(yù)后的影響，找尋變應(yīng)性鼻炎患者發(fā)展為支氣管哮喘的危險(xiǎn)因素。
　　方法：于2014年1月～2016年3月對(duì)2012年10月~2

15、013年3月納入的變應(yīng)性鼻炎患者和健康志愿者進(jìn)行隨訪。隨訪每年進(jìn)行1次，均為返院隨訪，若出現(xiàn)下氣道癥狀可增加隨訪次數(shù)。若受試者完成至少兩次隨訪，且每次隨訪均出現(xiàn)痰Eos>2.5%則認(rèn)為存在持續(xù)性痰Eos增高，若患者完成至少兩次隨訪，且每次隨訪均出現(xiàn)氣道高反應(yīng)行則認(rèn)為存在持續(xù)性氣道高反應(yīng)性。支氣管哮喘的診斷依據(jù)GINA指南，由呼吸科醫(yī)生進(jìn)行確診。
　　所有受試者在入組時(shí)均進(jìn)行血清吸入過(guò)敏原特異性抗體檢測(cè)、外周血細(xì)胞五分類檢查、呼出氣

16、一氧化氮檢測(cè)、鼻灌洗液炎癥細(xì)胞分類檢查、肺通氣功能檢查、乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗(yàn)（FEV1下降≥15%為可疑陽(yáng)性、＞20%為陽(yáng)性）和誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類檢查（誘導(dǎo)痰Eos比例＞2.5%為陽(yáng)性）。隨訪期間僅進(jìn)行呼出氣一氧化氮檢測(cè)、鼻灌洗液炎癥細(xì)胞分類檢查、肺通氣功能檢查、乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗(yàn)（FEV1下降≥15%為可疑陽(yáng)性、＞20%為陽(yáng)性）和誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類檢查。
　　結(jié)果：
　　1.該研究共納入變應(yīng)性鼻炎患者107例，正常對(duì)照組

17、34例。最長(zhǎng)隨訪時(shí)長(zhǎng)為4年，平均隨訪時(shí)長(zhǎng)為2.7年。AR組患者和正常組受試者年齡和BMI相匹配,變應(yīng)性鼻炎患者的TIgE水平和sIgE水平顯著高于正常組。
　　2.除V2隨訪外，變應(yīng)性鼻炎組患者痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)基線值和各次隨訪時(shí)均顯著高于正常組，除V4外，變應(yīng)性鼻炎組患者鼻嗜酸性粒細(xì)胞顯著高于正常組。各次隨訪中，變應(yīng)性鼻炎組患者FeNO值均顯著高于正常組。
　　3.隨訪期間，AR組和HC組的FVC、FEV1、FEV1/FVC

18、的組間和組內(nèi)比較均無(wú)差異，但兩組患者FEF25-75在第4年隨訪時(shí)差異顯著，AR組患者FEF25-75逐年下降，并在隨訪最后一年出現(xiàn)顯著下降。FEF25-75<65%的比例逐年升高,但與HC組無(wú)顯著差異。AR組患者出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性呈比例逐年上升。
　　4.變應(yīng)性鼻炎組隨訪期間共17例（15.88%）患者出現(xiàn)BHR,9例(8.41%)患者出現(xiàn)持續(xù)性BHR，4例（3.75%）患者發(fā)展為支氣管哮喘，正常對(duì)照組中1例(2.49%)受試者出

19、現(xiàn)BHR,無(wú)受試者發(fā)展為支氣管哮喘。兩組患者BHR發(fā)生率有顯著差異,但哮喘的發(fā)生率未見差異。
　　5.隨訪期間，69.15%（74/107）的患者在隨訪期間出現(xiàn)至少1次的痰Eos升高，其中41.89%（31/74）的患者存在持續(xù)性的痰Eos升高，5.4%（4/74）的患者發(fā)展為支氣管哮喘。
　　6.合并氣道Eos炎癥的AR患者的肺功能指標(biāo)（FVC、FEV1、FEV1/FVC）與無(wú)氣道Eos炎癥的AR患者和正常組類似，但合并氣

20、道Eos炎癥的AR患者FEF25-75下降速度更快，并且在第3和第4次隨訪與無(wú)氣道Eos炎癥的AR患者和正常組均存在顯著差異；合并氣道Eos炎癥的AR患者中， FEF25-75<65%的比例逐年升高，在第3次隨訪時(shí)，與無(wú)氣道Eos炎癥的AR患者和正常組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　7.合并氣道Eos炎癥的AR患者的BHR發(fā)生率逐年增高，且均顯著高于無(wú)氣道Eos炎癥的AR患者和正常組,無(wú)氣道Eos炎癥的AR患者和正常組BHR的發(fā)生率無(wú)

21、差異。
　　8.持續(xù)性和非持續(xù)性氣道Eos炎癥+BHR患者在隨訪期間肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、FEV1/FVC均無(wú)顯著變化；持續(xù)性痰Eos+BHR組FEF25-75在每次隨訪時(shí)均顯著低于HC組和非持續(xù)性痰Eos+BHR組，但組內(nèi)比較下降并不明顯;非持續(xù)性痰Eos+BHR組內(nèi)比較，在第3和第4年出現(xiàn)顯著下降，組間比較在第4年顯著低于HC組。持續(xù)性痰Eos+BHR組FEF25-75<65的比例顯著高于HC組和非持續(xù)性痰Eos+BHR

22、組。
　　9.持續(xù)性氣道Eos炎癥+BHR患者在隨訪期間痰Eos和FeNO值顯著高于非持續(xù)性氣道炎癥組，兩組患者鼻Eos隨訪期間呈波動(dòng)性改變。
　　10.持續(xù)性痰Eos+BHR組哮喘的發(fā)生率顯著高于非持續(xù)性痰Eos+BHR組和正常組。
　　11.痰Eos計(jì)數(shù)與FEF25-75水平呈負(fù)相關(guān)。痰Eos>2.5%與FEF25-75<65%顯著相關(guān)。
　　12. FEF25-75<65%（r=0.249，P=0.001）

23、與持續(xù)性痰Eos升高（r=0.168， P=0.002）均和BHR相關(guān)。多元Logistic回歸分析提示，持續(xù)性痰Eos升高為發(fā)生BHR的危險(xiǎn)因素。
　　13.多元Logistic回歸提示，同時(shí)出現(xiàn)持續(xù)性痰Eos（+）和氣道高反應(yīng)性為發(fā)展為哮喘的危險(xiǎn)因素。
　　結(jié)論：
　　1.在4年的隨訪中，合并無(wú)癥狀下氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥的變應(yīng)性鼻炎患者發(fā)展為哮喘的比例僅為5.4%；
　　2.下氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥會(huì)引起AR患

24、者小氣道功能下降，小氣道功能下降和持續(xù)性氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥均為BHR的危險(xiǎn)因素
　　3.持續(xù)存在的氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥和氣道高反應(yīng)性是 AR發(fā)展為哮喘的危險(xiǎn)因素。
　　全文結(jié)論：合并無(wú)癥狀下氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥的 AR患者生活質(zhì)量更差，同時(shí)FeNO<25.5ppb和血Eos計(jì)數(shù)<0.175×109/L或有助排除無(wú)哮喘鼻炎患者的下氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥可能，合并無(wú)癥狀下氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥的變應(yīng)性鼻炎患者出現(xiàn)小氣道功能下降和氣