中國抗結核藥引起肝損傷的現狀

1、中國抗結核藥所致藥物性肝損傷現狀,,概要,抗結核藥所致DILI的定義及發(fā)生率肝臟毒性的發(fā)病機制抗結核藥所致DILI的高危因素抗結核藥所致DILI的臨床處理建議,概要,抗結核藥所致DILI的定義及發(fā)生率肝臟毒性的發(fā)病機制抗結核藥所致DILI的高危因素抗結核藥所致DILI的臨床處理建議,DILI，是指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產物對肝臟的直接毒性，或人體對藥物或其代謝產物產生過敏或代謝特異質反應，而導致

2、的肝臟損傷，是肝生化異常的常見原因之一全球，藥物引起的肝功能異常發(fā)生率達22.8%[1]藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）的發(fā)病率為1.4%-8.1%[2,3]臨床表現可以從無任何癥狀，發(fā)展到急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）甚至死亡[4],,藥物性肝損傷（drug-induced liver injury， DILI）,[1] Pharmacoepidemi

3、ol Drug Saf, 1999,8(4): 275-283.[2] Eur J Clin Pharmacol, 2005,61(2): 135-143.[3] Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20.[4] Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243.,藥物性肝損傷的一些名詞,內源性DILI 對所有人存在不同級別潛在

4、肝毒性，模式固定，劑量依賴性（如對乙酰氨基酚）特異質性DILI 僅對很少一些易感人群產生肝毒性，很少有劑量依賴，潛伏期、臨床表現及病程多變慢性DILI 肝酶或膽紅素未能徹底恢復至發(fā)病前基線水平，和/或肝病的癥狀體征持續(xù)（腹水、肝性腦病、門脈高壓、凝血障礙）至發(fā)病后6月以上,,,可能導致特異質性肝損傷的因素,,,藥物性肝損傷的常用診斷方法 --RUCAM評分系統(tǒng),藥物性肝損傷的隨訪,,藥肝隨訪的

5、5個特點：1、急性藥肝隨訪應當直到病情恢復2、約有13.6%的藥肝會慢性化3、表現為膽汁淤積的藥肝比肝細胞性的更易慢性化4、慢性藥肝可以類似自身免疫性肝炎，血清學檢查及病理可能支持，對激素治療有效5、急性藥肝也有見到發(fā)展到肝硬化及并發(fā)癥者，但少見,,Reasons why drugs are withdrawn from the market,Drug Discov Today 14, 162-167,2009,,New

6、Drugs,Patients,Proving safety is becoming a bottleneck in drug development,藥物警戒定律,Hy‘Law For drug induced hepatotoxicity藥物誘發(fā)的肝細胞性黃疸是一種嚴重的肝臟損傷血清生化指標表現為用藥后 ALT>3倍， TBIL>2倍 ALP正常

7、 死亡率是5%-50%藥物警戒定律（美國FDA照此定律監(jiān)測判定藥物肝毒性）,Hyman Zimmerman1917-1999,,Current Drug Metabolism, 2009, Vol. 10, No. 9,,流行病學,冰島25萬成人，享有良好醫(yī)療保障，所有醫(yī)生和消化專家參與，為前瞻性研究提供很好基礎2年確診DILI 96例，推算年發(fā)病率為19/ 10萬發(fā)病率男、女相似，但隨著年齡增長顯著增加（15

8、至29歲為9/10萬 ，70歲以上為41/10萬）16%DILI由草藥和營養(yǎng)保健品引起，臨床表型是典型輕到中度急性或“混合性”肝損傷,Gastroenterology.2013,處方率,處方率,年發(fā)病率為19/10萬，隨著年齡顯著增長 15~29歲為9/10萬，70歲以上為41/10萬,Gastroenterology.2013,指在使用抗結核藥過程中，由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產物的變態(tài)反應所致病

9、理過程可以表現為無癥狀丙氨酸轉氨酶(ALT)升高，也可呈急性肝炎表現，甚至發(fā)生暴發(fā)性肝細胞壞死，少數患者可表現為慢性肝炎血清生化檢測顯示：ALT>2倍正常值上限(ULN)或結合膽紅素>2倍ULN；或天冬氨酸轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素同時升高，且至少1項>2倍ULN,,,,,,8-10％,2.55％？還是更高？,結核病分布及危害,,,,1、Yew WW,Leung CC.Antitubercul

10、osis drugs and hepatotoxicity[J].Respirology,2006,11(6):699-707.2、Agal S,Baijal R,Pramanik S,et al.Monitoring and management of antituberculosis drug induced hepatotoxicity[J].J Gastroenterol Hepatol,2005,20(11):1745-17

11、52.,,不同國家、不同作者報告的抗結核藥物肝損傷發(fā)生率差異極大,李春香.中國醫(yī)師雜志,2002,4(5):538. 黃漢平,張麗. 臨床內科雜志,2007,5(24):310-312.陳向榮,等. 臨床肺科雜志,2008,6(13):741-743. 郭虹.北華大學學報.2005，6：425.,DILI的易感人群及相關因素,,國內抗結核藥物不良反應發(fā)生率的綜合分析,夏愔愔 詹思延.中

12、華結核和呼吸雜志2007，30：419-423,,,吳曉寧,尤紅,賈繼東.2003-2007年國內藥物性肝損傷臨床特點文獻綜合分析肝臟2008年1 2月第1 3卷第6期,,,段英等.藥物性亞急性肝衰竭臨床特點及預后.中華實驗和臨床感染病雜志（電子版）2012,VOL6,NO3,,Neil Kaplowitz,Laurie Deleve.Drug-Induced Liver Disease,3E,異煙肼治療中肝臟毒性的發(fā)生率,,2009年

13、-2012年4年間 抗結核藥物導致的DILI住院90例 診斷“肝衰竭”22例 死亡6例，4例自動出院，2例行肝移植后死亡,概要,抗結核藥所致DILI的定義及發(fā)生率肝臟毒性的發(fā)病機制抗結核藥所致DILI的高危因素抗結核藥所致DILI的臨床處理建議,異煙肼導致肝損傷作用機制示意圖,,藥物性肝損傷的臨床分類,,Clin Pharmacol Ther. 2011;89(6):806-15. doi: 10.1038/clpt.20

14、11.58.,,,Kleiner DE.Hepatology 2014 Feb;59(2):661-70.,,Kleiner DE.Hepatology 2014 Feb;59(2):661-70.,,,,,抗癆治療所致藥物性肝損傷--肝衰竭--肝硬化,,米x，女，25歲 2010/09/18：左肺結核應用對氨基水楊酸鈉、硫酸阿米卡星、鹽酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鹽酸莫西沙星抗癆治療，期間出現惡心、嘔吐 2010/09/25：ALT 2

15、12U/L，AST 101U/L，膽紅素正常，考慮為藥物性肝損傷，暫停全部抗結核藥物，保肝治療，患者癥狀減輕，繼續(xù)應用原方案抗結核治療 2010/10/18：ALT 51U/L 2010/11/08：惡心、嘔吐、尿黃、眼黃，ALT 575U/L，TBIL 487umol/L，DBIL 403umol/L收住當地醫(yī)院 2010/11/18：轉入我院 2014/05/28：再次因上消化道出血住院，胃鏡示食道胃底靜脈曲張破裂出血，行胃

16、鏡下止血治療 將來？,抗結核藥所致慢性藥物性肝損傷？,劉**，男，17歲，主因“肝功異常5個月，乏力、厭油、納差、尿黃3天”于2014年2月12日收入院。2013/08/16：右側結核性胸膜炎，予異煙肼3片qd、利福平3片qd、乙胺丁醇3片qd及保肝藥口服2013/08/26：ALT61U/L，AST48U/L.停用利福平口服。8月30日復查肝功能，ALT80U/L，AST34U/L，停用所有抗結核藥物2013/09/09：復查

17、肝功能恢復正常，再次加用抗結核藥物。于9月23日因肝功能ALT升至106U/L，再度停藥。加用雙環(huán)醇保肝、降酶。10月15日肝功能正常后加用異煙肼及乙胺丁醇抗癆。定期監(jiān)測肝功能正常。11月18日加用吡嗪酰胺0.5g bid口服。12月5日加用利福噴丁3片qd口服。12月16日復查肝功能示ALT35U/L，AST40U/L，膽紅素正常2014/02/09：因乏力惡心尿黃眼黃，查ALT 1578U/L，AST 1747U/L，TBIL 2

18、90.7umol/L，DBIL 148.9umol/L，ALB 44.4g/L，GGT 88.5U/L，CHE 2509U/L，TBA 255.7umol/L2014/05/20：再次肝功能異常,中國,抗結核藥所致慢性DILI被嚴重低估？,概要,抗結核藥所致DILI的定義及發(fā)生率肝臟毒性的發(fā)病機制抗結核藥致DILI的高危因素抗結核藥所致DILI的臨床處理建議,DILI 高危因素,,基因易感性,,,,,,,,,預防性保肝治療是否

19、有必要？,病毒性肝炎或攜帶者,酗酒,營養(yǎng)不良,HIV感染,重癥結核病患者,高齡,,概要,抗結核藥所致DILI的定義及發(fā)生率肝臟毒性的發(fā)病機制抗結核藥所致DILI的高危因素抗結核藥所致DILI的臨床處理建議,年齡、性別、體重、發(fā)育營養(yǎng)狀況基礎疾病免疫功能異常的疾病免疫功能過強（過敏性疾病史）免疫功能低下（糖尿病）合并HIV感染合并HCV感染合并HBV感染避免或減少任何可能加重或誘導DILI的治療措施,全面評估全身

20、情況，尤其是肝臟功能,盡可能避免選擇肝毒性強的抗結核藥物嚴格把握抗結核藥物的使用劑量嚴格把握抗結核藥物的使用種類嚴密監(jiān)測肝臟功能和病毒復制情況必要時進行保肝治療及時和準確處理合并的DILI,抗結核治療過程中需要注意的問題,很多藥物代謝與某些代謝酶基因SNP表達有關,,,,NAT1﹠NAT2 gene with Rifator®,,,,FDA關于利福平、異煙肼及吡嗪酰胺三聯藥物REFATER的應用警告,1、異煙肼治療可

21、以導致嚴重甚至致死性肝炎，它可以在治療幾個月后出現。發(fā)展到肝炎的風險與年齡相關，發(fā)病最高的是50-64歲組，為23/1000。2、肝炎的風險與每日酒精攝取量有關。3、美國公共衛(wèi)生服務監(jiān)測13838例服用異煙肼患者，8例死亡。4、服用者應當密切監(jiān)測，大約10%-20%服藥者會出現血清轉氨酶升高，這可以在任何時間出現，通常在開始服藥的幾個月內。通常繼續(xù)服藥轉氨酶也可復常，但一些病例出現肝功能異常進展。在出現以下肝炎前期癥狀時應當立即報

22、告醫(yī)生：疲勞、無力、萎靡不振、惡心、嘔吐等。當有以上癥狀時應當立即停用異煙肼，繼續(xù)服用已有報道會導致更嚴重的肝臟損傷。5、應當給與替代藥物，如果必須再次給藥，則必須肝功能恢復正常，而且由小劑量逐漸增加，一旦有肝損害相關表現出現應立即停用。6、患有急性肝炎的患者應當推遲治療。,,預防性使用保肝藥物的指征,合并基礎肝病、老年、酗酒、營養(yǎng)不良等高危人群初治時有肝損傷者，復治時可能要預防性保肝聯合用藥種類多者考慮預防性保肝聯用其他慢性

23、病藥物治療中應當預防性保肝藥物過敏或DILI史者，預防性保肝？肝衰竭傾向者停止抗結核治療加保肝,預防抗結核藥物所致肝損傷多中心、隨機開放臨床研究,,,研究組（預防性保肝治療）,568份病例納入分析，其中試驗組277例，對照組291例,,同濟大學附屬上海肺科醫(yī)院 顧瑾等,研究方案,注：如果研究過程中，受試者出現中、重度肝損傷，應及時調整或停止抗結核藥物，并積極采取其他藥物聯合保肝，對癥治療。輕度肝損傷，研究者應根據患者的具體病情

24、，綜合考慮風險/利益，決定是否停用引起肝損傷的可疑藥物，積極保肝治療。,ALT,AST,AKP,療效分析--兩組患者各觀察期肝功能指標,——試驗組——對照組,療效分析--兩組患者各觀察期肝功能指標,——試驗組——對照組,ALT,AST,注：雖然兩組不良反應發(fā)生率都較低，但試驗組在改善與肝損傷相關的厭食、惡心等癥狀上效果明現好于對照組、且隨著用藥時間延長癥狀改善有更明顯的好轉。,厭食癥狀發(fā)生率（%）,惡心癥狀發(fā)生率（%）,療效分析--消化

25、道癥狀,肝功能異常占比（%）,試驗組對照組,,抗結核治療過程中出現一過性肝功能異?；虬Y狀的情況較多 試驗組的發(fā)生率為34.30％，對照組為27.49％ 但出現肝功能損傷及癥狀，并中斷抗結核治療的發(fā)生率僅為治療組3.25％，對照組6.19％ 這一現象可能為肝臟的適應性反應表現，試驗組的肝臟適應性反應較多，但發(fā)生DILI并停用抗結核治療的機率低，僅為對照組的一半左右，可能擴大樣本量會出現停藥中斷率的統(tǒng)計學差異,抗結核藥導致DILI的

26、處理,停止使用抗結核藥物，對風險及獲益進行評估“剔除”致DILI的抗結核藥使用二線抗結核藥物，減少DILI發(fā)生風險調整保肝治療：增加藥物種類和使用劑量？合理使用糖皮質激素合理選擇保肝藥物,常見保肝藥物，如何選擇？,* Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. **鄭培良《中國臨床醫(yī)生》2001 年第29 卷第4 期,,20140616 Hepatox 正式上線,概要