乳腺癌新輔助化療共識與進(jìn)展

1、乳腺癌新輔助化療共識與進(jìn)展,,新輔助化療的意義pCR作為預(yù)后替代的研究終點(diǎn)新輔助化療優(yōu)選人群及優(yōu)化方案新輔助化療的發(fā)展,提綱,NSABP B-18,NSABP B-27,Wolmark N, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2001; 31:95-102.,Bear H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:2019-2027.; Rastogi P, et al. J

2、 Clin Oncol 2008; 26:778-785.,,R,R,R,早期新輔助化療的研究:新輔助vs輔助,NSABP B-18/B-27：術(shù)前與術(shù)后化療遠(yuǎn)期生存相似,B-18 16年隨訪,術(shù)前或術(shù)后AC方案對OS/DFS沒有影響：新輔助與輔助化療長期生存相似,B-27 8年隨訪,術(shù)前或術(shù)后AC-T方案對OS/DFS沒有影響：新輔助與輔助化療長期生存相似,新輔助 vs 輔助,,,,,,,,,,,,0.1,0.2,0.5,1,2,5,

3、10,J. S. D. Mieog et al., British Journal of Surgery 2007;94:1189–200.,有利于新輔助治療,有利于輔助治療,相對風(fēng)險(xiǎn)（固定效應(yīng)模型）,,,,局部復(fù)發(fā)無差異,新輔助 vs 輔助,pCR患者預(yù)后顯著優(yōu)于non-pCR患者,B-18,Rastogi P, et al.J Clin Oncol. 2008 Feb 10;26(5):778-85.,B-27,B18/B-27：

4、pCR與OS相關(guān),新輔助治療的發(fā)展,一、NSABP B18/B27 模式： 選擇需要輔助化療的人群予以統(tǒng)一的新輔助化療,二、當(dāng)前模式： 基于分子亞型給予不同新輔助治療,,三、今后模式： 基于療效預(yù)測marker和分子亞型高選有效人群給予個體化新輔助治療,充分提高保乳保腋窩率避免無效患者喪失手術(shù)機(jī)會探索精準(zhǔn)治療策略,,,,,,,,,,,,7,16,0,10,

5、20,30,40,50,60,,,18,30,,,31,50,,.,,Grade 1‐2,Cortazar,NEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOP,CTNeoBC,8,Grade 3,No TrasYes TrasHER2+ HR+,No TrasYes TrasHER2+ HR-,34,HR+,TRIPLE NEG,不同分子分型乳腺癌的PCR率,CTNeoBC：匯集分析結(jié)果,12項(xiàng)新輔助隨機(jī)對照研

6、究明確定義了pCR收集了所有需要的數(shù)據(jù)收集了長期EFS與OS數(shù)據(jù)共納入12993例患者,研究目的明確與長期預(yù)后聯(lián)系最密切的的pCR定義明確pCR與EFS，OS之間的關(guān)系確定pCR與長期預(yù)后聯(lián)系最緊密乳腺癌亞型評估不同治療組提高pCR率能否預(yù)示EFS和OS提升,Cortazar P, et al. Lancet,2014,(13):62422-8.,pCR=ypT0/is ypN0,,HR=0.48, P* < 0

7、.001,Cortazar,NEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOP,CTNeoBC,10,HR=0.36, P* < 0.001,* Nominal p-value,薈萃分析結(jié)果同樣顯示獲得pCR的患者預(yù)后更好,Individual patients who attain a pCR have a more favorable long-term outcome,pCR：研究終點(diǎn),,已知：輔助治療中

8、預(yù)后更好的方案，其新輔助pCR率高,推斷：新輔助治療中pCR率高的方案，預(yù)后也將更好,結(jié)論：pCR可以作為預(yù)后的替代的研究終點(diǎn)？,J Clin Oncol. 2014; 32:3883-91. Lancet 2014: 384 (9938):164-172,pCR：預(yù)后替代研究終點(diǎn),,這項(xiàng)共計(jì)納入29項(xiàng)研究14641名患者的mata回歸分析并不支持pCR可作為預(yù)測DFS和OS的替代終點(diǎn),,這項(xiàng)共計(jì)納入12項(xiàng)研究11955名患者的聯(lián)合分

9、析并不支持pCR可作為預(yù)測EFS和OS的替代終點(diǎn),JCO,LANCET,,,,,,,5-yr EFS rate Δ = 2% pCR Non-pCRHR=0.98 (95% CI: 0.84,1.15),pCR與預(yù)后的關(guān)系,Although patients with pCR have better EFS irrespective of treatment. There is no difference on E

10、FS between the two randomized treatment arms.,Patient level,Trial level,pCR與預(yù)后的關(guān)系,,,,,,,pCR患者，預(yù)后好5年DFS 95%,未pCR患者，預(yù)后差5年DFS 70%,假設(shè),A方案：20%pCR+80%未pCRB方案：40%pCR+60%未pCR,20%,80%,40%,60%,整體5年DFS,[100-（20*5%+80*30%）]/100

11、 =75%,[100-（40*5%+60*30%）]/100 =80%,取決于：提高pCR的比例該患者群pCR與非pCR預(yù)后差異,殘余腫瘤負(fù)荷與預(yù)后明顯相關(guān),Symmans, W. F. et al. J Clin Oncol; 25:4414-4422 20

12、07,,,,,使不可手術(shù)者可手術(shù)使不可保乳術(shù)患者可保乳,Smith I, et al. BMJ. 2006 Jan 28;332(7535):223-4,了解藥物敏感性加速新藥研究？？？,新輔助化療的意義,臨床價(jià)值,科研價(jià)值,新輔助治療優(yōu)選人群,von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol. 2012; 30:1796-1804.,,獲得pCR的HER2陽性(非Luminal型)和TNBC患者可顯示非常優(yōu)

13、異的生存預(yù)后,Luminal A型,HER2陽性,三陰性,Luminal B型(HER2陰性),Luminal B型(HER2陽性),新輔助治療優(yōu)選人群,臨床腫瘤亞組激素受體陽性，HER2陰性，1/2級(n=1986)激素受體陽性，HER2陰性，3級(n=630)HER2陽性，激素受體陽性，使用曲妥珠單抗(n=385)HER2陽性，激素受體陽性，未使用曲妥珠單抗(n=701)HER2陽性，激素受體陰性，使用曲妥珠單抗(n=

14、364)HER2陽性，激素受體陰性，未使用曲妥珠單抗(n=471)三陰性(n=1157),,,獲得pCR患者的OS更優(yōu),未獲得pCR患者的OS更優(yōu),,pCR和長期預(yù)后關(guān)系最緊密的兩組分別為：三陰性乳腺癌患者亞組，無事件生存期風(fēng)險(xiǎn)比0.24（95% CI=0.18～0.33），總生存期0.16（95% CI=0.11～0.25）接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性，激素受體陰性腫瘤患者亞組，無事件生存期風(fēng)險(xiǎn)比是0.15（95% CI=

15、0.09～0.27），總生存期為0.08（95% CI=0.03～0.22）,Cortazar P, et al. Lancet. 2014; 384: 164–72,在TNBC亞組和使用曲妥珠單抗的HER2陽性且激素受體陰性腫瘤亞組中，pCR與長期預(yù)后關(guān)系最為密切,HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略,對于 HER2-陽性 腫瘤， 何為首選方案? 尚無答案!Taxane + trastuzumab only 7.7%

16、Taxane, trastuzumab and pertuzumab 23.1%Platin, taxane, trastuzumab ± pertuzumab12.8%Non-taxane regimen containing platin, trastuzumab ± pertuzumab 0Anthracycline -> taxane and anti-HER2

17、 56.4%,2015年St Gallen投票,HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略,Gianni L, et al. Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):377-84. Lancet Oncol. 2014 May;15(6):640-7.,NOAH研究,Untch M, et al. J Clin Oncol. 2010 Apr 20;28(12):2024-31,Gepar Quattro: 化療方案加卡培

18、他濱,pCR : ypT0 ypN0/+,含紫杉類和蒽環(huán)類的方案再加卡培他濱并未改善HER2+BC的pCR,HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略,GBG 66: 化療方案再加卡鉑,von Minckwitz G, et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):747-56,HER2+人群 新輔助兩藥化療再加卡鉑，未改善pCR卡鉑組：血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性比例更高,HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略,HER2陽

19、性乳腺癌新輔助化療策略,蒽環(huán)、紫衫基礎(chǔ)上聯(lián)合雙靶（曲妥珠單抗+拉帕替尼）提高pCR,共1155例患者，483例(41.8%)HR-，672例(58.2%)HR+拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗雙阻斷對比曲妥珠單抗單藥，pCR率顯著提高了13%，HR-患者提高18%,Clavarezza M, et al. Clin Cancer Res. 2016 May 2. pii: clincanres.1881.2015.,,,,Gianni L, e

20、t al. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32. Lancet Oncol. 2016 May 11.,雙靶提高了16.8%的bpCRHR-亞組人群獲益更高,NeoSphere研究：聯(lián)合帕妥珠單抗,HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略,蒽環(huán)、紫衫基礎(chǔ)上聯(lián)合雙靶（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）提高pCR,ADAPTAdjuvant Dynamic marker-Adjusted Personalized Th

21、erapy trial,pCR,1 Herc+ET:療效不佳2 TDM-1單藥療效較好3 增加ET不增加pCR率,375例 ；50％T1 ；70％N0T-DM1 vs T-DM1+ET vs Herc+ET,HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略,三陽性患者：抗HER2+化療 vs 抗HER2+化療+內(nèi)分泌治療 vs 抗HER2+內(nèi)分泌治療,,HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略,三陽性患者：抗HER2+化療 vs 抗HER2+化療+內(nèi)

22、分泌治療,,HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略,三陽性患者：抗HER2+化療仍是治療標(biāo)準(zhǔn),TNBC新輔助化療策略,2015年St Gallen投票,對于II期TNBC患者，如果給予新輔助化療，首選方案是？High-dose alkylating agent17.2/79.3/3.4Platin25/75/0Anthracycline –> taxane 94.7/2.6/2.6Nab-paclitaxel ->

23、 EC22.9/71.4/5.7Anthracycline -> regimen with alkylating agents (e.g. classical CMF)25.7/65.7/8.6,鉑類和Nab-紫杉醇有待更多的研究數(shù)據(jù),優(yōu)化的治療策略基于新輔助治療中的療效基于新輔助治療后的療效,新輔助化療的發(fā)展,新輔助未達(dá)到PCR的患者，是否需要后續(xù)強(qiáng)化治療？是：未達(dá)到PCR患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高，預(yù)后更差，因此

24、需要進(jìn)一步強(qiáng)化治療否：腫瘤對化療相對耐藥，進(jìn)一步的強(qiáng)化化療獲益不大,新輔助達(dá)到PCR的患者，是否應(yīng)接受進(jìn)一步的化療？是：腫瘤對化療很敏感否：化療效果已經(jīng)足夠好,足療程新輔助化療后，改其他化療藥物？,是否已足療程新輔助化療？,,,,,,,,,,OP,,OP,Core biopsy:uni/bilateral cT2-4a-dcN0-3size ? 2 cm*,,,,,NC,CR/PR,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

25、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,OP,,OP,,Sonography,,NX,TACx6,TACx8,TACx6,R,R,*low risk patients were excluded (T2 + ER/PR pos. + cNO + G1/2 + > 35 yrs),GeparTrio Trial Design,N=2072,,傳統(tǒng)治療組,,療效指導(dǎo)治療組,von Minckwitz G,

26、.., Loibl S et al., JCO 2013,縮小是否超過50%,,短期療效 (pCR = ypT0 ypN0),6.0,20%,0,,,,,TAC-NX,TACx6,,23.5,TACx6,,無效患者N=604,TACx8,21.0,有效患者N=1344,P=0.73,P=0.27,,,5.3,30%,10%,von Minckwitz et al, JNCI 100: 542, 2008von Minckwitz

27、 et al. JNCI 100; 552, 2008,GeparTrio 試驗(yàn),von Minckwitz G …Loibl S JCO 2013;31:3623-3630,A、B有效組延長TAC改善DFS和OS,C、D無效組改為NX改善DFS,總體根據(jù)療效指導(dǎo)治療組改善DFS和OS,GeparTrio 試驗(yàn),長期預(yù)后,CREATE-X/JBCRG-04,新輔助后未pCR，術(shù)后卡陪他濱8療程,,主要研究終點(diǎn) DFS

28、次要研究終點(diǎn) OS Safety Cost-Effectiveness,共有效入組885例患者至少接受2療程新輔助蒽環(huán)治療96％含紫杉方案34.5％ TNBC,補(bǔ)充卡培他濱 2500 mg/m2/day，d1-14，q3w,,研究入組情況,2013年，安全性分析提示術(shù)后8個周期的卡培他濱治療是可行的（SABCS2013，P3-12-03，Ohtani S, et al) 20

29、15年，結(jié)束最后一例患者入組2年后的隨訪，第一次進(jìn)行預(yù)設(shè)的中期分析。IDMC建議根據(jù)Protocol研究可以終止,2007/2~2012/7一共入組304例韓國患者、606例日本患者,Lee SJ, et al. SABCS 2015. Abstract S1-07.,數(shù)據(jù)截止時間：2015/9/30,CREATE-X/JBCRG-04,新輔助治療可增加手術(shù)（保乳手術(shù)）機(jī)會，和輔助治療療效相似pCR是當(dāng)前新輔助治療有效的長期預(yù)后的