轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療進展

1、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療進展,中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 劉冬耕,乳腺癌的流行病學(xué),乳腺癌是女性最常見的腫瘤，女性腫瘤死因第二位。 發(fā)達國家乳癌發(fā)生率是發(fā)展中國家的176%。在美國85歲以下女性一生中每9人中1人患乳腺癌，8%與家族遺傳有關(guān)并與生殖細胞的BRCA1和 BRCA2突變相關(guān)。男性乳癌發(fā)生率1%。60%乳癌存在常染色體基因突變，一些綜合征：Li-Fraumenni symdrome 生殖細胞P53抑癌基因突變，Cowden`

2、s diseas 的PTEN基因突變．　月經(jīng)早潮，停經(jīng)遲，晚育或不生育，增加乳腺癌風險。不典型小葉或?qū)Ч茉錾灿锌赡茉黾尤榘┗疾★L險。青春期離子化射線暴露，絕經(jīng)后長期激素替代和酒精攝入也是乳癌患病危險因素。提高對乳腺癌患病的意識，定期普查，早期細胞學(xué)診斷，提高乳癌早診早治，但是仍然有1/4（甚至1/3）患者死于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。盡管現(xiàn)代輔助治療的標準化減少乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡，仍然會有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳癌患者需要進一步治療。,乳腺癌的內(nèi)科治療,

3、乳腺癌是一種全身性疾病， 在乳腺癌早期可能存在著微小轉(zhuǎn)移灶，除0或1期較早的病人以外，幾乎各期病人都在一定時期需要內(nèi)科治療。早期乳腺癌的術(shù)后輔助化療和內(nèi)分泌治療。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的姑息性治療。<5%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌能夠長期生存，患者的中位中位生存時間2-3年，治療的目的是姑息性，旨在控制腫瘤，減輕癥狀，高質(zhì)量地延長生存治療手段包括：化療和內(nèi)分泌治療，單克隆抗體，雙磷酸鹽等。,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)性乳腺癌的治療,局限性病變的治療轉(zhuǎn)移性病變

4、的局部治療內(nèi)分泌治療全身化療赫賽丁治療,,內(nèi)分泌,,化療,,分子生物學(xué)治療,根據(jù)腫瘤的生物學(xué)特點選擇治療,Local Distant relapse,Negative,Positive,ER / PgR,HER2,Negative,Positive,Bone / soft tissue,Visceral,局限性病變的治療轉(zhuǎn)移性病變的局部治療內(nèi)分泌治療全身化療赫賽丁治療,患者評價,低危激素受體陽性HER2陰性無復(fù)發(fā)生

5、存>2年無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移器官數(shù)少,,,高危激素受體陰性HER2陽性無復(fù)發(fā)生存<2年 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移器官數(shù)多,首選內(nèi)分泌治療,選擇化療，HER2+ +/-Herceptin,其他影響治療選擇的因素,病人的考慮：患者的年齡，身體條件，患者對治療方案的主觀看法。病史：過去治療，無病間隔，合并疾?。盒?、肝、腎功能，糖尿病等。治療藥物和方案的效果和毒性，以及費用。,化療方案的選擇,用什么藥劑量方案時間順序干細

6、胞移植,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)性乳腺癌的一線化療,HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療,Anthracyclines （？）TaxanesPaclitaxel / AdriamicineXeloda / Taxotere(XT)Paclitaxel / GemcitabineXelodaCMFOther,fitter patients with good performance status and rapidly progressing

7、 disease or visceral metastases might derive most benefit from more intensive combinationswhereas less fit patients or those with more indolent disease might derive more benefit from single-agents.,蒽環(huán)類和紫杉類是主要化療方案蒽環(huán)類單藥療

8、效40%左右。紫杉類單藥療效33%-50%。蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)合療效優(yōu)于蒽環(huán)類為主的聯(lián)合化療。首選的聯(lián)合治療方案 CAF/FAC/FEC/CMFAC/EC Paclitaxel+ADRDocetaxel+XelodaPaclitaxel+Gemcitabine首選的單藥和其他有效的藥物蒽環(huán)類 、紫杉類、希羅達、NVB和健擇。鉑類\VP-16(po)、VLB、5-FU (civ),紫杉類治療MBC臨床研究,紫杉類單藥一

9、線治療MBC,作者 方案 N ORR% m-TTF (m) m-OS(m)Chan Doce 100mg/m2 82 50 6 15 ADR 75mg/m2 70 36

10、 4.8 14,作者 方案 N ORR% m-TTF (m) m-OS(m)Paridaens Pacli 200mg/m2 166 25 3.9 15.6Sledge Pacli 200mg/m2 739

11、33 5.9 22.2 ADR 60mg/m2 34 6.2 20.1 Pacli 150mg/m2 46 8.0 22.4

12、 + ADR 50mg/m2 Bishop Pacli 200mg/m2 107 29 5.3 17.3 CMF (口服) 102 35 6.4 13.9,蒽環(huán)類+紫杉類與聯(lián)

13、合化療一線治療MBC的隨機對照臨床研究,作者 方案 N ORR% m-TTF (m) m-OS(m) CHF%Bonneterre E75+D75 65 63 7.8 NR 1

14、 F500+E75+C500 67 34 5.9 NR 0Nabholtz A50+D75 215 60 8.6 21

15、.6 2.8 A60+C600 214 47 7.4 19.3 3.8Nabholtz D75+A50+C500 238 55 NA

16、 NA 2 F500+A50+C500 237 42 NA NA 0.4,Docetaxel,蒽環(huán)類+紫杉醇與聯(lián)合化療隨機對照一線治療MBC的臨床研究,作者 方案 N ORR%

17、 m-TTF (m) m-OS(m) CHF%Biganzoli A60+P175 138 58 5.9 NR 3 A60+C600 137 54 6.0

18、 NR 0Jassem A50+P220 134 68 8.3 23 < 2 F500+A50+C500 133 55

19、 6.2 18.3 < 1Luck E60+P175 204 46 9.0 16.8 1.4 E60+C600 197

20、 40 7.4 20.3 0Carmichael E75+P200 705 40 6.5 13.7 <1 E75+C600 (to

21、tal) 37 6.8 13.8 0,Paclitaxel,泰索帝/蒽環(huán)類與蒽環(huán)類方案的比較,RR TAX 306 AD AC 60 % 47 %TAX 307 TAC

22、 FAC 55% 42% P = .008,紫杉類對MBC的研究結(jié)果,單藥 一線治療療效25-50%，中位TTF3.5-6月。與蒽環(huán)類聯(lián)合一線療效：55-63%，中位TTF 7.8月。與蒽環(huán)類合理聯(lián)合應(yīng)用，心臟毒性沒有增加。紫杉類單藥或與蒽環(huán)類聯(lián)合是轉(zhuǎn)移性乳腺癌的標準一線化療方案。,紫杉類每周給藥優(yōu)于每3周方案,泰素每周方案治療轉(zhuǎn)移性

23、乳腺癌的療效,NR = not reported; ORR = overall response rate; OS = overall survival; TTP = time to tumor progression.,泰素每周方案1小時靜滴治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌: 耐受性,Seidman et al., J Clin Oncol 1998; 16:3353–61,Weekly Paclitaxel Superior to Standa

24、rd Every-Three-Week Schedule for MBC Printer Friendly,CALGB 9840 (asco 2004 abstract #512).Andrew D. Seidman, MD, the study’s principal investigator, of Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,研究方案,MBC根據(jù)一線或二線治療以及HER

25、2狀態(tài)，隨機分4組,,standard paclitaxel (q3w),weekly paclitaxel,standard paclitaxel =trastuzu-mab,weekly paclitaxel+ trastuzumab,,R,,,,,0,20,40,60,80,100,,,,泰素每周組,泰素三周組,聯(lián)用曲妥珠單抗,不用曲妥珠單抗,40%,28%,35%,29%,,所有病人(HR = 1.61, p =

26、 0.017),HER2 陰性病人(p = 0.34),,344,373,,112,111,百分率,CALGB 9840腫瘤緩解率,CALGB 9840研究兩組間疾病進展時間曲線,泰素三周組 N = 385 事件數(shù) = 324 中位值 = 0.44 年 Chi-square = 26.2865泰素每周組 N = 350 事件數(shù) = 221 中位值 = 0.73 年 p = 0.0008,Year

27、s From Study Entry,Proportion Progression-Free,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,,,,Time to Progression,,,q3w,q1w,q1w,q3w,CALGB 9840研究兩組間總生存期曲線,泰素三周組 N = 385 事件數(shù) = 285 中位值 = 1.29 年 Chi-square =

28、 19.1292泰素每周組 N = 350 事件數(shù) = 190 中位值 = 1.99 年 p=0.17,Years From Study Entry,Proportion Surviving,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,,,,Overall Survival,,,,q3w,q1w,q1w,q3w,,,,,粒細胞減少,感染,貧血,血小板減少,1

29、5%,4%,3%,2%,5%,3%,5%,1%,p = 0.013,泰素三周治療組,泰素每周治療組,3-4級毒性,CALGB 9840研究:血液學(xué)毒性,,,,,感覺神經(jīng)病變,運動神經(jīng)病變,關(guān)節(jié)痛/肌痛,呼吸困難,12%,4%,5%,4%,23%,8%,1%,7%,p = 0.001,泰素三周治療組,泰素每周治療組,3-4級毒性,CALGB 9840研究:非血液學(xué)毒性,結(jié)果,RR明顯以weekly paclitaxel 優(yōu)于3wee

30、kly,分別為40%和28% (p = 0.017; odds ratio, 1.61) 。增加trastuzumab對HER2-negative患者不增加療效。Weekly paclitaxel TTP更長， (p = 0.0008; adjusted hazard ratio, 1.45).trastuzumab 同樣對HER2-negative沒有明顯作用。但是OS沒有明顯差別。,患者對Weekly Paclitaxel耐受

31、性更好，血液毒性輕，神經(jīng)毒性高。,每周凱素治療紫杉類耐藥MBC 兩個Phase II Trial,OShaughnessy JA,凱素是納米白蛋白紫杉醇, 是第一個通過受體介導(dǎo)通道(gp60),使 腫瘤細胞紫杉醇濃度更高。,紫杉類耐藥MBC，n=106,,凱素 100 mg/m2 /W 3 doses, 1 week of rest,ORR 15%PFS 12ms 13%1yr SR 38%,凱素 125 mg/

32、m2 /W 3 doses, 1 week of rest,紫杉類耐藥MBC，n=75,安全性：G3/4：中粒減少，感覺神經(jīng)異常，血小板減少，黏膜炎,OR: 31.8% (14 of 44 ; 95% CI 17.5-46.1), no CR. 7/14 docetaxel抗藥者有效。 M- DR 6.1 months ( 2.1-12.7). M-TTP 5.0 months臨床SAE (3/4) :neutrop

33、enia (27.2%), leukopenia (25.0%), neuropathy-sensory (13.6%), febrile neutropenia (6.8%), anemia (2.2%), constipation (2.2%), and edema (2.2%).,Weekly paclitaxel 對 docetaxel-resistant 轉(zhuǎn)移性乳腺癌是有效的，研究顯示部分交叉抗藥。沒有毒性累積的證據(jù)。,每周P

34、aclitaxel治療 docetaxel抗藥MBC: a single-center study.,研究設(shè)計: Paclitaxel (80 mg/m2) 每周方案， 44例docetaxel治療進展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。,Japan Sawaki M. Tumori 2004 Jan-Feb;90(1):36-9,ACCOG BR 0201Opened 2003,,局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線或二線治療N = 600,泰素 175

35、 mg/m2 over3h q 3 wk,泰素 90 mg/m2 over 1 h q wk,R,,在MBC維持治療的作用,Paclitaxel (200 mg/m2 ）Epirubicin (90 mg/m2),every 3 weeks 8cycleN=550(215),CR/PR/SD,R,Paclitaxel (175 mg/m2 ）,no further chemotherapy,every 3 weeks 8cyc

36、le,*HR+ HT,Table : Results of Maintenance Therapy,聯(lián)合和單藥序貫化療,ADR和Doce序貫和同時給藥一線治療 MBC: (GEICAM-9903) Phase III Study,AT ：ADR 50 mg/m2 +Docetaxel 75 mg/m2 ,每 21 天.,Emilio Alba, Spain 2003 ASCO(Abstract 27).,A-T ：ADR

37、 75 mg/m2 ×3 →Docetaxel 100 mg/m2×3 q 21d,,N=144例 MBC,過去用過ADR: 2療程ADR, 再給4療程docetaxel (A- T), 或3程 AT,再用 docetaxel 100 mg/m2 .,R,療效和安全性分析,中粒減少： A- T arm AT arm P 29.

38、3% 47.8 % = .02 （Asthenia, diarrhea, and fever more in the AT arm） ORR: 61% 51% M-DR 8.7 m 7.6 mM-TTPs 10.5 m 9.2 mM-OS

39、 22.3 m 21.8 m NS,結(jié)論：序貫A T 較同時AT減少中粒下降，可作為MBC治療選擇。,單藥序貫與聯(lián)合化療 Phase IIIJCOG 9802,AC 40/500mg/m2 ×6,Doce 60mg/m2×6,AC/Doce 交替×6,R,MBCN=441,AC或Doce組PD后交換到對側(cè)方案治療, AC/D組PD后繼續(xù)原方案再次

40、治療.,JCOG 9802臨床研究結(jié)果,2005ASCO Updated OS ,初始Doce優(yōu)于初始AC組,P=.04,單藥序貫與聯(lián)合化療比較,顯示相同的ORR和TTP, 以及OS。單藥序貫組不良反應(yīng)發(fā)生率較低，耐受性更好。,紫杉醇和紫杉特爾直接對照臨床研究,Phase III Comparison of Docetaxel and Paclitaxel in Patients With Metastatic Breast Can

41、cer (TAX 311 ) Ravdin P, Eur J Cancer 2003;1(Suppl 5):s201.Abstract 670 Presented at : ECCO 12 Sep 24. 2003,,Objective Response in ITT population,Docetaxel Paclitaxel P value -----------------------------------

42、---------------------------------ORR(CR+PR) 32% 25% 0.10SD 38.2% 39.7% M-Duration(m) 7.5

43、 4.6 0.01 95% C.I. 5.8-9.1 3.9-6.0M-TTP(m) 5.7 3.6 < .0001 95% C.I. 4.6-6

44、.9 3.1-4.2OS (m) 15.4 12.7 0.03 95% C.I. 13.3-18.6 10.6-14.8,,Objective Response in Evaluable Population

45、 Doce Pacli P valueORR 37.0% 25.9% 0.02SD 42.9% 42.9%,紫杉類對蒽環(huán)類治療后的MBC: ORR在可評價病例中，Doci組高于Pacli, 但

46、 ITT沒有達到統(tǒng)計學(xué)顯著性 差異（32% vs 25%, P值= 0.10）。 TTP 明顯優(yōu)于Pacli組（5.7m vs 3.6 m , P=<0.0001） OS 明顯優(yōu)于Pacli組（15.4m vs12.7m, P=0.03） 3/4級血液和非血液毒性高于Pacli 組，但是中位 療程Doci組和Pacli組分別為：6/4。,結(jié)論,大劑量化療治療MBC臨床研究,Failure of Higher-Dose

47、Paclitaxel to Improve Outcome in Patients With Metastatic Breast cancer: CALGB trial 9342Eric P.JCO V22 N11 June 1 2004,確定Paclitaxel 3小時輸注的最佳劑量。474例MBC,過去接受過0-1個方案化療，隨機分3個劑量組：175/210/250/mg/m2 3h q3w,結(jié)果,RR分別為 23%, 2

48、6%, 和21% for the three regimens。劑量與療效沒有顯示明顯相關(guān)。劑量與TTP相關(guān)性有統(tǒng)計學(xué)意義， (P = .04) 但是多因素分析差異不顯著。 生存分析沒有統(tǒng)計學(xué)意義。高劑量組神經(jīng)毒和血液毒性更多見，3組生存質(zhì)量沒有明顯區(qū)別。,結(jié)論,更高劑量Paclitaxel 3小時輸注沒有改善OR, OR和QOL。TTP略有改善，但是高劑量有更多毒性。所以Paclitaxel 3小時輸注，3周給藥時，175m

49、g/m2應(yīng)考慮為最佳劑量。,卡培他濱 Capecitabine，Xeloda長春花堿酰胺 Vinorebine吉西他濱 Gemcitabine 鉑類（Cisplatin, Carpoplatin）,蒽環(huán)類與紫杉類失敗后的化療選擇,卡培他濱 Capecitabine，Xeloda,口服5-Fu類藥，體內(nèi)經(jīng)過三重酶的活化生成5-FU而起作用。主要用于晚期腸癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。,Xeloda單藥對復(fù)治MBC的療效,Blum J

50、L et al. Eur J Cancer 2001;37(Suppl. 6):S190 (Abst 693)Blum JL et al. Cancer 2001;92:1759–68; Reichardt P et al. Ann Oncol 2003;14:1227–33Fumoleau P et al. Eur J Cancer 2003. In press; Maung K. Clin Breast Cancer 2003;

51、3:375–7,Xeloda versus paclitaxel: randomised trial,Xeloda 1250mg/m2 twice daily, days 1–14 q3w,Paclitaxel 175mg/m2, day 1 q3w,Talbot D et al. Br J Cancer 2002;86:1367–72,Anthra

52、cycline-pretreated MBC,,,Xeloda(22) Paclitaxel(19)RR(%) 36 2695% C.I. (17-59) (9-51)CR(%)

53、 14 0M-duration(m) 9.4 9.4M-TTP(m) 3.0 3.195% C.I. (1.4-6.6)

54、 (2.5-6.5),Xeloda versus CMF: a randomisedphase II trial in older patients,Xeloda 1250mg/m2 twice daily, days 1–14 q3w,CMF CTX 600mg/m2 MTX 40mg/m2 5-FU 600mg/m2day 1 q3w,First-line MBCAge

55、 ³55 yearsPrior adjuvant or hormonal therapy permitted2:1 randomisation,O’Shaughnessy J et al. Ann Oncol 2001;12:1247–54,,,,,Xeloda(64) CMF(32)RR(%) 30

56、 1695% C.I. (19-43) (5-33)CR(%) 5 0M-TTP(m) 4.1 3.095% C.I.

57、 (3.2-6.5) (2.4-4.8)MS(m) 19.6 17.295% C.I. (17.1-*) (10.5-*),Xeloda在老年ABC研究,n＝40，>65歲，m-年齡74

58、歲（65～89）標準劑量：1250mg/ m2，每日兩次×14天，21天重復(fù)（n＝30） 1000mg/ m2，每日兩次×14天，21天重復(fù)（n＝10）ORR 36％，ORR+SD 80％低起始劑量可以改善老年患者耐受性,G3/4治療相關(guān)毒性8人，1人死亡，低劑量G3/4＝1/0腎功減退者應(yīng)用低起始劑量，(如950 / m2),ASCO 2004,希羅達和泰索帝聯(lián)合與泰索帝單藥對照治療蒽環(huán)類失敗的MBC

59、 a large phase III trial,Xeloda 1250mg/m2 bid d1-14Taxotere 75mg/m2, day 1 q3w,Taxotere 100mg/m2, day 1 q3w,Primary endpoint: TTP,(n=255),(n=256),O’Shaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20

60、:2812–23,隨機分組,,,XT與Taxotere對照研究結(jié)果,所有病人用過蒽環(huán)類，80%內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，2/3接受過2/3線研究藥物治療。,單Doce更多中粒減少性發(fā)熱，聯(lián)合組更多3/4級腹瀉、胃炎和HFS.住院和SAE發(fā)生率相當。,FDA 2001.09 批準泰素帝/希羅達聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌,XT T P value Hazard Ratio ORR 42% 30%

61、 .006 TTP 6.1m 4.2m .0001OS 14.5m 11.5m .013 0.77,O’Shaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:2812–23,XT 與Taxotere比較明顯改善 RR (32 versus 22%), TTP (186 versus 128 days) 。 XT較 Taxo

62、tere 延長生存（442 versus 352 days ），是蒽環(huán)類治療過MBC患者的標準治療。XT 不損害QoL。方便的劑量調(diào)整可以用于XT副作用的處理 。,XT與Taxotere對照研究結(jié)論,,O’Shaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:2812–23,Vinorelbine 諾維本,半合成長春堿類藥物，主要用于NSCLC的治療，也用于宮頸癌，卡波氏肉瘤，轉(zhuǎn)移性乳腺癌，SCLC的化

63、療。是臨床常用廣譜抗腫瘤藥物。,Vinorelbine 諾維本治療MBC,,一線單藥ORR44% (range: 35–52%) , 中位有效時間和中位治療失敗時間分別為 8.5 (range: 4.3–9) 和 5 (range: 4.4–6) 月。中位生存時間 16 (range: 9.9–24) 月。 一年生存率近80%。 二線單藥ORR 28% (range: 16–37%) ，中位有效時間、中位治療失敗時間和生存時間分別為

64、5 (range: 3.5–8.5)，3.8 (range: 3–4.5)和11.7 (range: 7–24) 月。一年生存率近65%。與其他藥物聯(lián)合時，一線和二線ORR分別為 70% (range: 54–89%) 和38.5%, (range: 18–58%)。,諾維本治療難治性MBC,1st line,2nd+ line,諾維本與其他化療聯(lián)合,NVB+GEM 一線療效55.5%，二線療效40%。NVB+XELO：6項，251

65、例，ORR33-67%.與蒽環(huán)類聯(lián)合：一線74-80%，CR19-21%， RD12ms,OS22.7-27ms,Spielmann (1994) J. Clin. Oncol., 12, 1764R. Hegg Curr Med Res Opin 16(4):225-234, 2001,諾維本聯(lián)合化療一線治療MBCIII期臨床研究,Gemcitabine健擇,嘧啶類抗癌藥物，早期批準用于NSCLC和胰腺癌的治療，04年5月批

66、準用于MBC的一線救援治療。單藥有效率25%-42%，胃腸反應(yīng)，神經(jīng)毒性和脫發(fā)均較蒽環(huán)類和紫杉類輕。可與多種抗癌藥物聯(lián)合使用。,健擇單藥治療MBC,N=381 from 5 phase II trials and one phase III, Most patients had received prior anthracycline or taxaneResponse1st line: 14-37%; 2nd line: 21

67、-28%; 3rd line: 13-33%CR rate: 0-10%Median TTP: 2-5 monthsMedian survival: 11.5 to 21 monthsToxicityHematologic toxicity with minimal clinical consequencesGrade 3/4 neutropenia <30%, thrombocytopenia <20%Non

68、-hematologic toxicity minimalOccasional flu-like symptoms, nausea/vomiting, dyspnea, elevated LFTs, alopecia rare,紫杉類和健擇聯(lián)合,Taxane 可以是gem的活性代謝產(chǎn)物累積濃度提高，因而有協(xié)同作用,健擇與其他藥物聯(lián)合,GEMZAR + Paclitaxel: 1st, 2nd, or 3rd line metasta

69、tic disease,Response rates 44 %to 69%,Median survival ~12 monthsGEMZAR + Docetaxel: Most patients had received prior anthracycline and/or a taxane,Response rates from 36% to 79%GEMZAR + Cisplatin: Most patients had rec