乳腺癌新輔助化療共識與進展

1、乳腺癌新輔助化療共識與進展,,新輔助化療的意義pCR作為預后替代的研究終點新輔助化療優(yōu)選人群及優(yōu)化方案新輔助化療的發(fā)展,提綱,NSABP B-18,NSABP B-27,Wolmark N, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2001; 31:95-102.,Bear H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:2019-2027.; Rastogi P, et al. J

2、 Clin Oncol 2008; 26:778-785.,,R,R,R,早期新輔助化療的研究:新輔助vs輔助,NSABP B-18/B-27：術前與術后化療遠期生存相似,B-18 16年隨訪,術前或術后AC方案對OS/DFS沒有影響：新輔助與輔助化療長期生存相似,B-27 8年隨訪,術前或術后AC-T方案對OS/DFS沒有影響：新輔助與輔助化療長期生存相似,新輔助 vs 輔助,,,,,,,,,,,,0.1,0.2,0.5,1,2,5,

3、10,J. S. D. Mieog et al., British Journal of Surgery 2007;94:1189–200.,有利于新輔助治療,有利于輔助治療,相對風險（固定效應模型）,,,,局部復發(fā)無差異,新輔助 vs 輔助,pCR患者預后顯著優(yōu)于non-pCR患者,B-18,Rastogi P, et al.J Clin Oncol. 2008 Feb 10;26(5):778-85.,B-27,B18/B-27：

4、pCR與OS相關,新輔助治療的發(fā)展,一、NSABP B18/B27 模式： 選擇需要輔助化療的人群予以統(tǒng)一的新輔助化療,二、當前模式： 基于分子亞型給予不同新輔助治療,,三、今后模式： 基于療效預測marker和分子亞型高選有效人群給予個體化新輔助治療,充分提高保乳保腋窩率避免無效患者喪失手術機會探索精準治療策略,,,,,,,,,,,,7,16,0,10,

5、20,30,40,50,60,,,18,30,,,31,50,,.,,Grade 1‐2,Cortazar,NEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOP,CTNeoBC,8,Grade 3,No TrasYes TrasHER2+ HR+,No TrasYes TrasHER2+ HR-,34,HR+,TRIPLE NEG,不同分子分型乳腺癌的PCR率,CTNeoBC：匯集分析結果,12項新輔助隨機對照研

6、究明確定義了pCR收集了所有需要的數據收集了長期EFS與OS數據共納入12993例患者,研究目的明確與長期預后聯系最密切的的pCR定義明確pCR與EFS，OS之間的關系確定pCR與長期預后聯系最緊密乳腺癌亞型評估不同治療組提高pCR率能否預示EFS和OS提升,Cortazar P, et al. Lancet,2014,(13):62422-8.,pCR=ypT0/is ypN0,,HR=0.48, P* < 0

7、.001,Cortazar,NEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOP,CTNeoBC,10,HR=0.36, P* < 0.001,* Nominal p-value,薈萃分析結果同樣顯示獲得pCR的患者預后更好,Individual patients who attain a pCR have a more favorable long-term outcome,pCR：研究終點,,已知：輔助治療中

8、預后更好的方案，其新輔助pCR率高,推斷：新輔助治療中pCR率高的方案，預后也將更好,結論：pCR可以作為預后的替代的研究終點？,J Clin Oncol. 2014; 32:3883-91. Lancet 2014: 384 (9938):164-172,pCR：預后替代研究終點,,這項共計納入29項研究14641名患者的mata回歸分析并不支持pCR可作為預測DFS和OS的替代終點,,這項共計納入12項研究11955名患者的聯合分

9、析并不支持pCR可作為預測EFS和OS的替代終點,JCO,LANCET,,,,,,,5-yr EFS rate Δ = 2% pCR Non-pCRHR=0.98 (95% CI: 0.84,1.15),pCR與預后的關系,Although patients with pCR have better EFS irrespective of treatment. There is no difference on E

10、FS between the two randomized treatment arms.,Patient level,Trial level,pCR與預后的關系,,,,,,,pCR患者，預后好5年DFS 95%,未pCR患者，預后差5年DFS 70%,假設,A方案：20%pCR+80%未pCRB方案：40%pCR+60%未pCR,20%,80%,40%,60%,整體5年DFS,[100-（20*5%+80*30%）]/100

11、 =75%,[100-（40*5%+60*30%）]/100 =80%,取決于：提高pCR的比例該患者群pCR與非pCR預后差異,殘余腫瘤負荷與預后明顯相關,Symmans, W. F. et al. J Clin Oncol; 25:4414-4422 20

12、07,,,,,使不可手術者可手術使不可保乳術患者可保乳,Smith I, et al. BMJ. 2006 Jan 28;332(7535):223-4,了解藥物敏感性加速新藥研究？？？,新輔助化療的意義,臨床價值,科研價值,新輔助治療優(yōu)選人群,von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol. 2012; 30:1796-1804.,,獲得pCR的HER2陽性(非Luminal型)和TNBC患者可顯示非常優(yōu)

13、異的生存預后,Luminal A型,HER2陽性,三陰性,Luminal B型(HER2陰性),Luminal B型(HER2陽性),新輔助治療優(yōu)選人群,臨床腫瘤亞組激素受體陽性，HER2陰性，1/2級(n=1986)激素受體陽性，HER2陰性，3級(n=630)HER2陽性，激素受體陽性，使用曲妥珠單抗(n=385)HER2陽性，激素受體陽性，未使用曲妥珠單抗(n=701)HER2陽性，激素受體陰性，使用曲妥珠單抗(n=

14、364)HER2陽性，激素受體陰性，未使用曲妥珠單抗(n=471)三陰性(n=1157),,,獲得pCR患者的OS更優(yōu),未獲得pCR患者的OS更優(yōu),,pCR和長期預后關系最緊密的兩組分別為：三陰性乳腺癌患者亞組，無事件生存期風險比0.24（95% CI=0.18～0.33），總生存期0.16（95% CI=0.11～0.25）接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性，激素受體陰性腫瘤患者亞組，無事件生存期風險比是0.15（95% CI=

15、0.09～0.27），總生存期為0.08（95% CI=0.03～0.22）,Cortazar P, et al. Lancet. 2014; 384: 164–72,在TNBC亞組和使用曲妥珠單抗的HER2陽性且激素受體陰性腫瘤亞組中，pCR與長期預后關系最為密切,HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略,對于 HER2-陽性 腫瘤， 何為首選方案? 尚無答案!Taxane + trastuzumab only 7.7%

16、Taxane, trastuzumab and pertuzumab 23.1%Platin, taxane, trastuzumab ± pertuzumab12.8%Non-taxane regimen containing platin, trastuzumab ± pertuzumab 0Anthracycline -> taxane and anti-HER2

17、 56.4%,2015年St Gallen投票,HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略,Gianni L, et al. Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):377-84. Lancet Oncol. 2014 May;15(6):640-7.,NOAH研究,Untch M, et al. J Clin Oncol. 2010 Apr 20;28(12):2024-31,Gepar Quattro: 化療方案加卡培

18、他濱,pCR : ypT0 ypN0/+,含紫杉類和蒽環(huán)類的方案再加卡培他濱并未改善HER2+BC的pCR,HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略,GBG 66: 化療方案再加卡鉑,von Minckwitz G, et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):747-56,HER2+人群 新輔助兩藥化療再加卡鉑，未改善pCR卡鉑組：血液學毒性和非血液學毒性比例更高,HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略,HER2陽

19、性乳腺癌新輔助化療策略,蒽環(huán)、紫衫基礎上聯合雙靶（曲妥珠單抗+拉帕替尼）提高pCR,共1155例患者，483例(41.8%)HR-，672例(58.2%)HR+拉帕替尼聯合曲妥珠單抗雙阻斷對比曲妥珠單抗單藥，pCR率顯著提高了13%，HR-患者提高18%,Clavarezza M, et al. Clin Cancer Res. 2016 May 2. pii: clincanres.1881.2015.,,,,Gianni L, e

20、t al. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32. Lancet Oncol. 2016 May 11.,雙靶提高了16.8%的bpCRHR-亞組人群獲益更高,NeoSphere研究：聯合帕妥珠單抗,HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略,蒽環(huán)、紫衫基礎上聯合雙靶（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）提高pCR,ADAPTAdjuvant Dynamic marker-Adjusted Personalized Th

21、erapy trial,pCR,1 Herc+ET:療效不佳2 TDM-1單藥療效較好3 增加ET不增加pCR率,375例 ；50％T1 ；70％N0T-DM1 vs T-DM1+ET vs Herc+ET,HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略,三陽性患者：抗HER2+化療 vs 抗HER2+化療+內分泌治療 vs 抗HER2+內分泌治療,,HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略,三陽性患者：抗HER2+化療 vs 抗HER2+化療+內

22、分泌治療,,HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略,三陽性患者：抗HER2+化療仍是治療標準,TNBC新輔助化療策略,2015年St Gallen投票,對于II期TNBC患者，如果給予新輔助化療，首選方案是？High-dose alkylating agent17.2/79.3/3.4Platin25/75/0Anthracycline –> taxane 94.7/2.6/2.6Nab-paclitaxel ->

23、 EC22.9/71.4/5.7Anthracycline -> regimen with alkylating agents (e.g. classical CMF)25.7/65.7/8.6,鉑類和Nab-紫杉醇有待更多的研究數據,優(yōu)化的治療策略基于新輔助治療中的療效基于新輔助治療后的療效,新輔助化療的發(fā)展,新輔助未達到PCR的患者，是否需要后續(xù)強化治療？是：未達到PCR患者復發(fā)轉移風險更高，預后更差，因此

24、需要進一步強化治療否：腫瘤對化療相對耐藥，進一步的強化化療獲益不大,新輔助達到PCR的患者，是否應接受進一步的化療？是：腫瘤對化療很敏感否：化療效果已經足夠好,足療程新輔助化療后，改其他化療藥物？,是否已足療程新輔助化療？,,,,,,,,,,OP,,OP,Core biopsy:uni/bilateral cT2-4a-dcN0-3size ? 2 cm*,,,,,NC,CR/PR,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

25、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,OP,,OP,,Sonography,,NX,TACx6,TACx8,TACx6,R,R,*low risk patients were excluded (T2 + ER/PR pos. + cNO + G1/2 + > 35 yrs),GeparTrio Trial Design,N=2072,,傳統(tǒng)治療組,,療效指導治療組,von Minckwitz G,

26、.., Loibl S et al., JCO 2013,縮小是否超過50%,,短期療效 (pCR = ypT0 ypN0),6.0,20%,0,,,,,TAC-NX,TACx6,,23.5,TACx6,,無效患者N=604,TACx8,21.0,有效患者N=1344,P=0.73,P=0.27,,,5.3,30%,10%,von Minckwitz et al, JNCI 100: 542, 2008von Minckwitz

27、 et al. JNCI 100; 552, 2008,GeparTrio 試驗,von Minckwitz G …Loibl S JCO 2013;31:3623-3630,A、B有效組延長TAC改善DFS和OS,C、D無效組改為NX改善DFS,總體根據療效指導治療組改善DFS和OS,GeparTrio 試驗,長期預后,CREATE-X/JBCRG-04,新輔助后未pCR，術后卡陪他濱8療程,,主要研究終點 DFS

28、次要研究終點 OS Safety Cost-Effectiveness,共有效入組885例患者至少接受2療程新輔助蒽環(huán)治療96％含紫杉方案34.5％ TNBC,補充卡培他濱 2500 mg/m2/day，d1-14，q3w,,研究入組情況,2013年，安全性分析提示術后8個周期的卡培他濱治療是可行的（SABCS2013，P3-12-03，Ohtani S, et al) 20

29、15年，結束最后一例患者入組2年后的隨訪，第一次進行預設的中期分析。IDMC建議根據Protocol研究可以終止,2007/2~2012/7一共入組304例韓國患者、606例日本患者,Lee SJ, et al. SABCS 2015. Abstract S1-07.,數據截止時間：2015/9/30,CREATE-X/JBCRG-04,新輔助治療可增加手術（保乳手術）機會，和輔助治療療效相似pCR是當前新輔助治療有效的長期預后的