藥物臨床試驗的常見問題

1、一、試驗設(shè)計,1.病程自限，輕癥的適應(yīng)證 未設(shè)安慰劑對照 例：治療甲型H1N1流感的藥物必須設(shè)陰性對照2.主要療效指標(biāo)可客觀評定的適應(yīng)證也強調(diào)必須雙盲設(shè)計 例：治療腫瘤、感染的藥物、溶栓藥物、改善血象藥物，降脂藥物等不一定設(shè)盲 II期：“……采取多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗” III期：“……一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗”,3.注射劑類藥物臨床試驗一律執(zhí)行雙盲設(shè)計一次或少

2、數(shù)幾次給藥評價的藥物可采用第三方不盲的設(shè)計 例：麻醉藥、溶栓藥 多次給藥評價的藥物則不宜采用上述方法除注射劑類藥物和安慰劑對照時可執(zhí)行雙盲設(shè)計外，和陽性藥對照均不可能真正做到雙盲,4.注射劑類藥物和陰性藥物對照，設(shè)計長期多次給藥，因為陰性藥物組受試者只有弊而無利，違反倫理學(xué)原則。 例：甲狀旁腺激素（PTH） 白介素-1（IL-1）拮抗劑有明確客觀評價指標(biāo)的藥物可和口服給藥的陽性藥物對照，

3、不設(shè)盲,5.慢性病長期取安慰劑為對照藥的試驗中，未設(shè)置中止試驗的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)設(shè)置監(jiān)測病情加重/惡化的檢測項目，并制定中止試驗的閾值,6.片面強調(diào)雙盲雙模擬設(shè)計 例：仿制的進口陽性對照藥物的劑型難以模擬只適用于陽性對照藥物能模擬的臨床試驗,7.誤解SFDA各期藥物臨床試驗規(guī)定的病例數(shù)，忽略各種假設(shè)檢驗的統(tǒng)計學(xué)要求SFDA注冊管理辦法中各期藥物臨床試驗病例數(shù)僅指安全性要求，而非統(tǒng)計學(xué)計算的結(jié)果，二者必須均滿足,8.安全性監(jiān)測指標(biāo)欠周

4、SFDA臨床研究批件中有關(guān)安全性監(jiān)測的要求未關(guān)注局部用藥試驗中為排除嚴(yán)重的臟器損害或觀察不良反應(yīng)，未設(shè)相應(yīng)的實驗室檢測指標(biāo)認(rèn)真閱讀、充分理解、堅決執(zhí)行“批件”的要求將受試者作為“完整人體”對待,9.FAS的定義含糊（從所有隨機化的受試者中，以最少和合理的方法剔除受試者后得出的）明確FAS的定義，所有隨機化、用過一次試驗藥物、有過一次療效評價記錄、且未違反主要入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者,二、試驗藥物,1.雙盲試驗中，試驗藥和陽性對照

5、藥大包裝一致，最小包裝不一致；此不符合雙盲的定義2.將陽性對照藥裝入試驗藥的容器，然后標(biāo)簽寫上“xxx臨床試驗用藥”此違反藥品劑型及包裝原則,3.雙盲試驗的藥物包裝不規(guī)范雙盲雙模擬設(shè)計中陽性藥和模擬劑分裝成兩瓶易錯服正確措施應(yīng)將每次服用的陽性藥和模擬藥分裝為供每次用藥的小包裝雙盲雙模擬設(shè)計中，分裝錯誤將二種陽性藥和二種模擬劑分別分裝在次服包裝中應(yīng)對措施為兩人及以上仔細核對,4.試驗藥物的管理接收、分發(fā)、回收（包括空包裝）

6、、退還/銷毀記錄不全，未執(zhí)行雙方同時簽字設(shè)計四張記錄表，每張記錄表有雙方簽字項試驗藥物溫度記錄不全室內(nèi)設(shè)專人記錄，冰箱置自動記錄儀,三、數(shù)據(jù)管理,1.大多數(shù)試驗未設(shè)數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（DMC）進行階段/中期分析、評估療效/安全性、決定修改方案、暫停/終止試驗爭取逐步推廣設(shè)立DMC2.部分試驗未舉行盲態(tài)審核會，決定各分析集、不良事件和試驗藥物關(guān)系、安全性實驗室監(jiān)測異常指標(biāo)的臨床意義必須開盲態(tài)審核會,四、試驗文件,1.門診受試者大多

7、未建醫(yī)療大病歷，或在醫(yī)療大病歷中無相應(yīng)記錄必須建大病歷及行相關(guān)記錄2.部分試驗中缺乏原始記錄表必須設(shè)置3.病例報告表未及時填寫、缺項/漏填、錯填、修改不規(guī)范，主要研究者（PI）未核查/簽字必須規(guī)范填寫、修改及核查（監(jiān)查員、質(zhì)控小組）,五、倫理問題,1.未嚴(yán)格安慰劑對照的設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)（目標(biāo)適應(yīng)證尚無療效確切的市售藥物、疾病短期內(nèi)不予治療病情不會惡化、試驗時間盡量縮短，安慰劑組樣本適當(dāng)縮?。┍仨殗?yán)格按安慰劑對照設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)辦,2.知情同

8、意書試驗風(fēng)險避重就輕、陽性對照藥的風(fēng)險被遺漏或過于簡單未明確告知何為安慰劑，進入安慰劑組的機率及風(fēng)險未告知目標(biāo)適應(yīng)證除試驗藥物外的有效治療措施,試驗過程不具體、未告知取生物樣本頻度及數(shù)量，有損傷的影像學(xué)檢查頻度及風(fēng)險未強調(diào)受試者“無需任何理由”即可隨時退出試驗，以及“不會受到歧視和報復(fù)”“補償”原則有意回避或含糊其詞簽署方式不規(guī)范上述問題必須按GCP要求做,3.倫理委員會各單位對GCP的理解不一，執(zhí)行保護受試者權(quán)益的尺度

9、存在差異部分單位EC成員中缺乏幾位真正掌握GCP又具較高學(xué)術(shù)水平的專家成員未經(jīng)培訓(xùn)或培訓(xùn)不規(guī)范，成員未承擔(dān)研究人員的倫理培訓(xùn)責(zé)任跟蹤檢查管理缺如或不足，大多僅限于嚴(yán)重不良事件的審查，年度審核極少，試驗結(jié)果評估幾乎未執(zhí)行力爭盡快設(shè)置社會倫理委員會，加強倫理委員會的自身建設(shè),六、管理機構(gòu),1.相當(dāng)部分“機構(gòu)”主任僅掛名，既不了解藥物臨床試驗技術(shù)和GCP的基本知識，也不具體參與管理 部分機構(gòu)的“機構(gòu)辦公室主任”也為掛名主任，具

10、體由秘書負責(zé)及操作成員設(shè)置應(yīng)符合SFDA有關(guān)要求,2.部分“機構(gòu)”成員中缺少醫(yī)學(xué)專業(yè)者至少應(yīng)有一名醫(yī)學(xué)專業(yè)成員3.“機構(gòu)”不審查/不有效審查試驗藥物、試驗方案、試驗小結(jié)表、試驗總結(jié)，只由研究者單方面負責(zé)，甚至由申辦者/CRO全程操作“機構(gòu)”應(yīng)設(shè)質(zhì)控部門，主要研究者應(yīng)盡職盡守,4.多數(shù)“機構(gòu)”未設(shè)質(zhì)控人員應(yīng)盡快設(shè)立5.檔案管理不到位，空間不規(guī)范，部分資料丟失限時改進,七、監(jiān)查員,1.部分項目無監(jiān)查員不接受無監(jiān)查員的項目2