透析膜的生物相容性

1、透析膜的生物相容性,一：什么是生物相容性？二：膜的生物相容性會引起什么問題？三：膜材料的分類及進展四：什么是好的透析膜？,一 什么是生物相容性？,生物相容性（biocompatibility）：是指材料與生物體之間相互作用后產(chǎn)生的各種生物、物理、化學等反應的一種概念。一般地講，就是材料與人體相容程度，和要表現(xiàn)為二個方面：1　是指生物材料植入體內(nèi)后機體對植入物發(fā)生的反應 ，即實際應用中引起的宿主反應。2　即宿主對材料的作用,包括

2、生物環(huán)境對材料的腐蝕、降解、磨損和性質(zhì)退化,甚至破壞 。,,生物相容性通常包括組織相容性與血液相容性兩大類：組織相容性涵蓋細胞吸附性、無抑制細胞生長性、細胞激活性、抗細胞原生質(zhì)轉(zhuǎn)化性、抗類癥性、無抗原性、無誘變性、無致癌性、無致畸性等;血液相容性是指能抗血小板血栓形成、抗凝血性、抗溶血性、抗白血細胞減少性、抗補體系統(tǒng)亢進性、抗血漿蛋白吸附性和抗細胞因子吸附性等。,,生物安全性原則　　生物安全性原則,即消除生物材料對人體器官的破壞性

3、,比如細胞毒性和致癌性。 　　生物學評價：生物材料對于宿主是異物．在體內(nèi)必定會產(chǎn)生某種應答或出現(xiàn)排異現(xiàn)象。生物材料如果要成功，至少要使發(fā)生的反應被宿主接受，不產(chǎn)生有害作用。因此要對生物材料進行生物安全性評價，即生物學評價。,透析膜生物相容性的二個方面,就膜對宿主的方面來講：理想的生物相容性膜應與人體的血管內(nèi)皮極為相近，無毒性，無抗原性，不激活補體、白細胞和單核細胞，無細胞因子的釋放，對凝血系統(tǒng)也沒有影響等。就宿主對膜的影響方面：由于

4、膜材料大多一次及短時間內(nèi)重復使用，這方面一般沒有特別的關(guān)注。,什么是血液透析的生物相容性？,血液透析（HD）的生物相容性是由透析器（膜）、透析液、體外循環(huán)耗材、穿刺針等一系列與血液直接（間接）接觸的生物相容性的總和。最重要的是膜（血－膜）的生物相容性；其次是透析液的成分對人體的影響；消毒劑的影響；,理想的膜材料,透析膜作為一種異體物質(zhì)，與人體血管內(nèi)皮細胞不同，與血液相接觸后不可避免會引起機體的反應。理想的生物相容性膜應與人體的血管

5、內(nèi)皮相近，無毒性，無抗原性，不激活補體、白細胞和單核細胞，無細胞因子釋放，對凝血系統(tǒng)也沒有影響。,透析膜的生物相容性（1）,“生物相容性”是膜材料僅次于生化特性和生物學特性的性質(zhì)，指僅引起輕微的生化反應和生物反應。既往專指生物膜對白細胞和補體系統(tǒng)的活化作用，未修飾的纖維素膜對白細胞和補體系統(tǒng)的活化能力強，稱為“生物不相容”，反之則稱為“生物相容”。血一膜接觸之后，補體系統(tǒng)將識別生物膜為異物而導致補體活化和產(chǎn)生過敏毒素C3a，C4a和C5

6、a，以及調(diào)理素iC3b和膜攻擊復合物。C5a可誘導粒細胞、單核細胞、淋巴細胞和血小板粘附分子的表達，中性粒細胞脫顆粒等反應。中性粒細胞活化導致氧自由基釋放，稱為“氧化應激”，是動脈粥樣硬化形成的重要因素；同時白細胞活化可釋放大量的炎癥介質(zhì)，稱為“炎癥應激”，導致炎癥反應和血管損傷，而心血管疾病(CVD)正是引起透析患者死亡的首要原因。C反應蛋白(CRP)是炎癥反應的標記物，反映內(nèi)皮細胞活化，與透析患者死亡率密切相關(guān)，同時也是預示健康成人

7、心血管事件的敏感指標。,透析膜的生物相容性（2）,與未修飾的纖維素膜相比，使用生物相容性好的高通量聚砜膜透析器的患者CRP顯著降低，這種差別在分別使用兩種透析膜透析數(shù)小時后最為明顯，其作用甚至可延續(xù)至下次透析之前。此外，合成膜的吸附作用較強，即使活化產(chǎn)生一些過敏毒素、細胞因子和酶也可被膜所吸附而不發(fā)揮作用。生物不相容反應還可導致白細胞功能損傷，表現(xiàn)中性粒細胞和單核細胞的吞噬功能、趨化和細胞表面分子表達受損，所有這些功能的缺失均容易導致感

8、染，感染為透析患者第二位的死亡原因。當改用合成和修飾性纖維素膜時，補體和白細胞活化等生物不相容反應明顯減弱。,透析膜的生物相容性（3）,近年來“生物相容性”的概念較前有了擴展，泛指血液與生物膜接觸后發(fā)生的一切不良反應，也包括對血小板和內(nèi)皮細胞功能的影響。內(nèi)皮功能損傷也是透析患者CVD高發(fā)病率和死亡率的重要原因，除了高血壓、容量負荷和尿毒癥毒素之外，透析過程誘導的氧化應激是導致內(nèi)皮損傷的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)應用銅仿膜透析器透析后動脈內(nèi)皮細胞

9、功能下降，與內(nèi)皮細胞功能相關(guān)的動脈擴張現(xiàn)象減弱，與血清維生素E濃度的下降有關(guān)，而聚砜膜透析后則無類似現(xiàn)象。使用兩種透析膜后均不影響與內(nèi)皮細胞功能不相關(guān)的動脈功能，表明銅仿膜透析過程可以導致內(nèi)皮細胞功能異常，可能與氧化應激有關(guān)。,透析膜的生物相容性（4）,血液透析開始后可即刻發(fā)生血小板活化和聚集，表現(xiàn)為血小板產(chǎn)生致密顆粒(含有二磷酸腺苷和五羥色胺)和a顆粒，釋放血小板衍生生長因子(PDGF)、血小板4因子(PF-4)和血小板球蛋白(p-t

10、hromboglobulin，13-TG)，導致凝血系統(tǒng)活化和內(nèi)皮損傷，刺激成纖維細胞和平滑肌細胞增生，合成細胞外基質(zhì)，啟動動脈粥樣硬化過程。在聚砜膜透析過程中，血小板的活化和釋放反應明顯降低。,透析膜的生物相容性（5）,對透析液中污染物的通透性透析液中的細菌可產(chǎn)生脂多糖、肽聚糖和DNA等炎性產(chǎn)物，其中的中、小分子部分可穿越透析膜進入血液，導致白細胞活化。當存在返超時，出現(xiàn)炎癥反應的概率更高，即在透析器的靜脈端(透析液入口)，為了補償凈

11、超濾導致的血液側(cè)壓力下降，透析液以對流方式進入血液。令人關(guān)注的是，細菌產(chǎn)物更易穿透小孔徑的纖維素膜，大孔徑的合成膜具有吸附作用，細菌產(chǎn)物反而不易穿透。聚砜膜和聚酰胺膜還可制成濾菌器，用于濾除污染透析液中誘導細胞因子產(chǎn)生的物質(zhì)。使用超純透析液可以避免透析液污染，而使用合成膜透析器能提供額外的保護。,透析膜的生物相容性（6）,合成膜具有吸附功能，大分子物質(zhì)如白介素I(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF-a)、多肽、白介素6(IL-6)和β2微

12、球蛋白(β2 -MP)的清除主要與吸附作用相關(guān)。合成膜的吸附作用不完全相同，聚甲基丙烯酸甲酯膜和AN69膜的吸附能力最強，聚酰胺膜和聚砜膜次之。,二：膜的生物相容性引起什么問題？,膜材料與血液接觸后的生物反應模式圖,激活修飾的補體通道,產(chǎn)生 C5a , C3a 以及過敏毒素,激活XII因子,激活緩激肽釋放酶,釋放緩激肽,低血壓,肥大細胞,中性粒細胞,粘附受體LTB4,IL-1,TNF?,PG等,單核細胞,血小板,血管舒張,支氣管

13、收縮,?β2-微球蛋白,低血壓,發(fā)熱,釋放組胺,白細胞三烯,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血小板減少癥,,,,,,生物不相容,,,,,,急性炎癥反應,,并發(fā)癥,,,1,2,3,,內(nèi)毒素,,透析病人的煩惱,與生物相容性有關(guān)的臨床問題,透析膜生物相容性,,,,細胞因子AGEs補體活化內(nèi)皮損傷貧血營養(yǎng)不良氧化脂蛋白高凝血栓形成,炎癥,淀粉樣變、骨病,營養(yǎng)不良,免疫功能低下,貧血,氧化應激,,,,,,,細胞因子,,E

14、PO抵抗,細胞功能低下,?2-MG,,蛋白分解快，細胞因子多,細胞因子，ROS，內(nèi)毒素多,透析膜生物相容性引起CVD的機制,VCD,,,,平板型透析器管形透析器中空纖維透析器,三：膜材料的分類及進展,膜材料的發(fā)展過程,,常用中空纖維透析器膜材質(zhì),纖維素膜,合成膜,再生纖維素膜,改良纖維素膜,,,醋酸膜 (CA) 二醋酸膜（CDA) 三醋酸膜 (CTA) 血仿膜 (HE),合成改良纖維素膜(SMC)Ethyl-vinyl

15、-alcohol聚乙烯－乙烯醇膜(EVAL)Polymethyl methacrylate聚甲基丙烯酸甲脂 (PMMA)Polyamide聚酰胺膜 (PA) Polysulfone 聚砜膜(PS)Polyethersulfone聚醚砜膜(PtSu)Polyphenylene聚亞苯基膜（Phyl）,銅仿膜 (CU)銅氨纖維膜(CR),,,,,,,膜材料的電鏡圖,膜材料的電鏡圖,不同膜材料血－膜接觸后的反應,変化率（％）,,,,

16、,,,,,,,,,,,治療時間 (分),治療時間 (分),補體激活 C3a,白血球,変化率（％）,,相同和膜材料生物相容性相同嗎？,如何改善膜的生物相容性(1),1 調(diào)節(jié)透析膜表面微觀不均勻性通過調(diào)節(jié)透析膜表面的不均勻性(或微多相)，不但可以有效地提高材料的抗凝性能，還可使材料具備優(yōu)異的機械強度。當前為止，可以通過不同高分子鏈段問的嵌段和接枝以及不同高分子間的共混等途徑來獲得，而且還受溶劑、溫度等的影響，但研究較多的是通過嵌段共聚的方法

17、。通過不同的高分子混合，凝固形成高分子合金，可自由控制膜的孔徑，通過聚合物的混合改變透析膜的生物相容性，因此合金化合物是今后高分子膜的研究方向之一。,,,如何改善膜的生物相容性(2),2　透析膜表面涂血管內(nèi)皮細胞被認為是一種完美的血液相容性表面。因為血液與正常動靜脈內(nèi)表面不發(fā)生相互作用，因此國外不少研究嘗試在外源性材料的表面涂上內(nèi)皮細胞，涂上白蛋白，國外研究發(fā)現(xiàn)，用戊二醛膠將白蛋白，于硫化硅橡膠、聚酯和聚丙烯表面可以降低血小板的聚集。磷

18、酸膽堿化人工聚合物具有良好的抗血栓形成作用，并顯示了血漿蛋白質(zhì)和血小板的最小粘附。,,,Vit-E修飾膜表明結(jié)構(gòu),Vit-E,,油醇,,含烯酸聚合物及氟樹脂聚合物的共聚物,,,膜橫切面,,應用維生素-E修飾的透析膜,?長期用VitE包被的纖維素膜透析，發(fā)現(xiàn)患者的主動脈鈣化指數(shù)明顯下降。?同VitE 包被膜透析后血清中AGEs水平下降，表明AGEs對?2-MG的蛋白修飾作用將有所下降，可能改善淀粉樣變性的發(fā)生與發(fā)展。? VitE包被膜

19、透析后，血漿中維生素E水平上升,可能是在透析膜原位進行抗氧化，減少血漿中抗氧化物質(zhì)的消耗，而不是膜上維生素E的釋放的結(jié)果。,如何改善膜的生物相容性(3),3　引入生物活性物質(zhì)到材料表面將某些抗血液與材料表面相互作用的物質(zhì)固化在材料表面， 可改善其生物相容性。到目前為止，大多數(shù)工作主要集中在抗凝劑肝素固化方法上。德國公司Jostra提出，把高分子質(zhì)量的肝素涂到固定多肽的基層，二者之間產(chǎn)生的共價鍵和離子作用將其穩(wěn)定結(jié)合，從而保持了肝素的活性

20、鏈，證明它可以延遲接觸激活， 減少白細胞變化，降低凝血活性和保護血小板。3M公司最新發(fā)現(xiàn)的肝素化過程是把肝素共價結(jié)合到高聚合物和金屬表面上，盡管這個過程還處于臨床前的評價，但不久將可能在臨床上得到推廣。,,如何改善膜的生物相容性(4),4　　提高透析膜表面的親水性提高透析膜表面的親水性，可取得良好的抗血栓性能。聚合物表面親水性曾親水性可以有多和方法得以提高，表面接枝聚環(huán)乙烷(PE0)側(cè)鏈證明是一種有效的方法，因為長鏈PE0能抑制血液成分

21、的吸附機理，是容積限制和滲透排斥的結(jié)果。將多聚體與其它物質(zhì)混勻，提高親水性的例子以聚砜膜最為典型，因為聚砜是疏水性物質(zhì)，但其通過與聚乙烯吡咯啉硐(PVP)相混1合，通過后者的親水性和血漿擴溶性能，從而改變了聚砜膜的生物相容性。,,,,,如何改善膜的生物相容性(5),透析器的復用：目前國內(nèi)外大多數(shù)研究證實，復用透析器能減輕新透析器引起的補體激活，白細胞活化。透析器復用改善透析膜生物機容性的機理可能在于血漿蛋白被吸附在透析膜表面，阻止了血液

22、與透析膜的直接接觸，使補體激活減少。總之，理想的血液透析膜應該與人體血管內(nèi)皮細胞相似，而且其生物相容性不是孤立存在的，應該與其他條件如透析液成分，透析用藥，消毒劑等一起考慮才能有較好的應用前景。,四：什么是好的膜材料？,,透析醫(yī)生關(guān)心的“三高二低一小”,高---透析器膜的生物相容性（白細胞減少/補體激活/血小板減少程度)高---透析器的清除率（小分子溶質(zhì)，磷酸鹽及?2微球蛋白，MMS，大分子物質(zhì)）高---超濾率低---其他毒性反應

23、和過敏反應低---價格小---血室容量,,,,,抗凝血性,,,,,,,生物相容性,提高透析病人的預后,ＲＥＸＥＥＤ,清除性能,常用透析膜特點,常用透析膜主流產(chǎn)品,,不同消毒方式對透析膜的影響,,,,1　聚丙烯晴膜（PAN）　　　代表產(chǎn)品：AN－69　2　聚甲基丙稀酸甲脂膜（PMMA）　　代表產(chǎn)品：東麗的BK、BG系列　3　聚砜膜（PSu) 代表產(chǎn)品：Asahi APS RXEEXD;金寶　　　17R；費森F系