微球脂質(zhì)體

1、第十六章 制劑新技術(shù),,第四節(jié) 微囊與微球的制備技術(shù),一、概述,微型包囊技術(shù)(microencapsulation) 簡(jiǎn)稱(chēng)微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物包裹而成藥庫(kù)型微型膠囊，簡(jiǎn)稱(chēng)微囊 (microcapsule)。,3,若使藥物溶解和/或分散在高分子材料基質(zhì)中，形成骨架型(matrix type)的微小球狀實(shí)體則稱(chēng)微球(microsphere)。 微囊和微球的粒徑屬微米級(jí)(1~250 &

2、#181;m)，而粒徑在納米級(jí)的分別稱(chēng)納米囊(nanocapsule)和納米球(nanosphere)。它們都可以是藥物的載體，作為給藥系統(tǒng)應(yīng)用于臨床。,4,(一) 藥物微囊化的應(yīng)用特點(diǎn)藥物微囊化的應(yīng)用日益繁多，至今已有30多類(lèi)藥物的報(bào)道。*藥物微囊化后有以下特點(diǎn)（8點(diǎn)） (1) 掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖叮喝玺~(yú)肝油、氯貝丁酯、生物堿類(lèi)及磺胺類(lèi)等。 (2) 提高藥物的穩(wěn)定性：如易氧化的??胡蘿卜素、易水解的阿司匹林、易

3、揮發(fā)的揮發(fā)油類(lèi)等藥物。,5,(3) 防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激性：前者如尿激酶、紅霉素、胰島素等，后者如氯化鉀、吲哚美辛等。(4) 使液態(tài)藥物固態(tài)化便于應(yīng)用與貯存：如油類(lèi)、香料、液晶、脂溶性維生素等。 (5) 減少?gòu)?fù)方藥物的配伍變化：如防止阿司匹林與氯苯那敏配伍后加速阿司匹林的水解，而將二者分別包囊。,6,(6) 控制藥物釋放速率：如左炔諾孕酮控釋微囊及促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素腸溶微囊等。 (7) 使藥物濃集于靶區(qū)：如治療指數(shù)低的藥

4、物或細(xì)胞毒素藥物微囊化后，可以將藥物濃集于肝或肺等靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用，如肺靶向漢防己甲素緩釋微囊等。(8) 將活細(xì)胞、疫苗等生物活性物質(zhì)包囊不引起活性損失或變性：如破傷風(fēng)類(lèi)毒素微囊等。,7,如果藥物口服的活性低、注射的半衰期短或全身毒性大，經(jīng)采用微囊化這一新技術(shù)后，可以提高口服的活性和生物利用度，或通過(guò)非胃腸道給藥顯著延長(zhǎng)藥效，或濃集于靶器官、靶組織，降低全身毒副作用，降低全身毒副作用，從而制成滿(mǎn)意的緩釋制劑或靶向制劑。這對(duì)

5、新藥研制開(kāi)發(fā)具有特別重要的意義。,8,(二) 藥物微囊化的進(jìn)展目前，藥物微囊化的商品還不多，微囊化研究的進(jìn)展較快。其研究和應(yīng)用經(jīng)歷3個(gè)階段。第一階段（1980年前）：開(kāi)始主要應(yīng)用于掩蓋藥物的不良?xì)馕?，提高藥物的穩(wěn)定性等方面，微囊粒徑一般為5~2000?m。第二階段微囊粒徑減小到0.01~10 ?m，主要應(yīng)用于控制藥物釋放。第三階段主要是靶向給藥的納米粒，粒徑為1~ 1000nm。,9,近年來(lái)臨床上應(yīng)用微囊化抗癌藥治療癌癥，如抗癌

6、藥微囊經(jīng)人工化學(xué)栓塞提高治療效果。 有研究報(bào)道的品種有氯霉素微囊片，提高穩(wěn)定性的復(fù)方維生素微囊片、牡荊油微囊片，降低刺激性的吲哚美辛微囊片，延長(zhǎng)藥效的復(fù)方甲地孕酮微囊注射液、亮丙瑞林微囊注射液、慢西律微囊骨架片，增加吸收的促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素微囊、藥物濃集于肺的漢防己甲素微囊等。,10,除蛋白質(zhì)、酶、激素、肽類(lèi)的微囊化外，還有胰島活細(xì)胞的微囊化，它不僅能保持胰島活力，并能在有糖尿病的動(dòng)物體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)期不斷分泌胰島素。此外，應(yīng)用影

7、細(xì)胞(ghost cell)或重組細(xì)胞(如紅細(xì)胞)作載體，可使藥物的生物相容性得以改善；將抗原微囊化可使抗體滴度提高。,11,近10年報(bào)道較多的是多肽蛋白類(lèi)、酶類(lèi)（疫苗）、激素類(lèi)藥物的微囊化。在英國(guó)還出版了Journal of Microencapsulation (季刊)，這對(duì)微囊化研究及應(yīng)用都起了很大的促進(jìn)作用。,12,(一) 囊心物 囊心物(core material)即是被包囊的特定物質(zhì)，可以是固體、液體（溶

8、液、乳狀液或混懸液） 。 除主藥外可以加入的附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進(jìn)劑和改善囊膜可塑性的增塑劑等，通常將主藥與附加劑混勻后微囊化，亦可先將主藥單獨(dú)微囊化，再加入附加劑。,二、微囊與微球的載體材料,13,若有多種主藥，可將其混勻再微囊化，或分別微囊化后再混合，這取決于設(shè)計(jì)要求、藥物、囊材和附加劑的性質(zhì)及工藝條件等。 另外要注意囊心物與囊材的比例適當(dāng)，如囊心物過(guò)少，將生

9、成無(wú)囊心物的空囊。囊心物也可形成單核或多核的微囊。,14,*囊材（載體材料）的一般要求是：①性質(zhì)穩(wěn)定；②有適宜的釋藥速率；③無(wú)毒、無(wú)刺激性；④能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測(cè)定；⑤有一定的強(qiáng)度、彈性及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要求的粘度、滲透性、親水性、溶解性等特性。,(二) 囊材(coating material),15,常用的載體材料可分為天然的、半合成或合成的高分子材料：,1.天然高分子材料

10、最常用的囊材，穩(wěn)定、無(wú)毒、成膜性好。(1) 明膠：明膠是由18種氨基酸與肽交聯(lián)形成的直鏈聚合物，通常是Mav（平均分子量）在15 000~25 000之間的混合物。因制備時(shí)水解方法不同，明膠分酸法明膠(A型)和堿法明膠(B型)。,16,A型明膠等電點(diǎn)為7~9，pH為3.8~6.0，B型明膠穩(wěn)定而不易長(zhǎng)菌，等電點(diǎn)為4.7~5.0，pH為5.0~7.4。兩者的成囊性無(wú)明顯差別，溶液粘度均在0.2~0.75 cPa?s之間，可生物降解，幾乎

11、無(wú)抗原性，通?？筛鶕?jù)藥物對(duì)酸堿性的要求選用A型或B型。用明膠為囊材，加入10%~20％甘油或丙二醇可改善明膠囊材彈性。加入低粘度乙基纖維素可減少膜壁細(xì)孔。,17,(2) 阿拉伯膠： 系由糖苷酸及阿拉伯膠的鉀、鈣、鎂鹽所組成。 一般常與明膠等量配合使用，作囊材的用量為20~100g/L，亦可與白蛋白配合作復(fù)合材料。,18,(3) 海藻酸鹽： 系多糖類(lèi)化合物，常用稀堿從褐

12、藻中提取而得。海藻酸鈉可溶于不同溫度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有機(jī)溶劑；不同Mav產(chǎn)品的粘度有差異?？膳c甲殼素或聚賴(lài)氨酸合用作復(fù)合材料。 因海藻酸鈣不溶于水，故海藻酸鈉可用CaCl2固化成囊。,19,研究各種滅菌方法對(duì)海藻酸鹽的影響，發(fā)現(xiàn)高溫滅菌(120℃、20min)使其10g/L溶液的粘度降低64％；低溫加熱(80℃、30min)幾個(gè)循環(huán)時(shí)滅菌效果較差，反而促使海藻酸鹽逐步斷鍵；用環(huán)氧乙烷滅菌也降低粘度和斷

13、鍵；膜過(guò)濾除菌的產(chǎn)物粘度和Mav都不變。,20,殼聚糖是由甲殼素脫乙?；笾频玫囊环N天然聚陽(yáng)離子型多糖，可溶于酸或酸性水溶液，無(wú)毒、無(wú)抗原性，在體內(nèi)能被溶菌酶等酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性，在體內(nèi)可溶脹成水凝膠。,(4) 殼聚糖：,21,人或牛的血清白蛋白、玉米蛋白、雞蛋白、酪蛋白等蛋白，無(wú)明顯抗原性、可生物降解，可加熱交聯(lián)固化或加化學(xué)交聯(lián)劑固化。 其他的天然高分子載體材料：羥乙基淀粉、羧甲基淀粉、葡聚糖及

14、其衍生物。,(5) 蛋白類(lèi)及其他：,22,半合成高分子材料多系纖維素衍生物，其特點(diǎn)是毒性小、粘度大、成鹽后溶解度增大。 (1) 羧甲基纖維素鹽：羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)常與明膠配合作復(fù)合囊材，在酸性液中不溶。水溶液粘度大，有抗鹽能力和一定的熱穩(wěn)定性，不會(huì)發(fā)酵，也可以制成鋁鹽CMC-A1單獨(dú)作囊材。,2. 半合成高分子材料,23,(2) 醋酸纖維素酞酸酯，纖維醋法酯，?部分乙酰化的醋酸纖維與苯二甲酸酐縮合制得（cellace

15、fate, CAP，Cellulose acetate phthalate ) 略有醋酸味，在二氧六環(huán)、丙酮中溶解，水、乙醇中不溶，可溶于pH＞6的水溶液。用作囊材時(shí)可單獨(dú)使用，也可與明膠配合使用。(3) 乙基纖維素：EC的化學(xué)穩(wěn)定性高，適用于多種藥物的微囊化，不溶于水、甘油或丙二醇，可溶于乙醇，易溶于乙醚，遇強(qiáng)酸易水解，故對(duì)強(qiáng)酸性藥物不適宜。,24,(4) 甲基纖維素：MC在水中溶脹成澄清或微渾濁的膠體溶液，在無(wú)水乙醇、氯仿或乙

16、醚中不溶。用作囊材的用量為10~30g/L，亦可與明膠、CMC-Na、聚維酮(PVP)等配合作復(fù)合囊材。(5) 羥丙甲纖維素：HPMC于冷水中能溶脹成澄清或微渾濁的膠體溶液，pH值4.0~8.0，無(wú)水乙醇、乙醚或丙酮中幾乎不溶。 有表面活性。,25,有生物不降解的和生物降解的兩類(lèi)。生物不降解、且不受pH影響的囊材有聚酰胺等。生物不降解、但可在一定pH條件下溶解的囊材有聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)等。近年來(lái)，生物降解的材料得到廣泛的應(yīng)用，如聚碳酸酯、

17、聚氨基酸、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、ε-己內(nèi)酯與丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯類(lèi)等。,3. 合成高分子材料,26,聚酯類(lèi)是迄今研究最多、應(yīng)用最廣的生物降解的合成高分子，它們基本上都是羥基酸或其內(nèi)酯的聚合物。常用的羥基酸是乳酸(1actic acid)和羥基乙酸(glycolic acid)。乳酸縮合得到的聚酯稱(chēng)聚乳酸，用PLA表示，由羥基乙酸縮合得的聚酯稱(chēng)聚羥基乙酸，用PGA表示；由乳酸與羥基乙酸縮合而成的，用PLGA表示，亦可用P

18、LG表示。,27,PLA和PLGA經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，也作注射用微球、微囊以及組織埋植劑的載體材料。聚酯的特性常用熱分析法測(cè)定，包括DTA及DSC，測(cè)定的主要參數(shù)是玻璃化溫度Tg和晶體的熔點(diǎn)Tm。這些聚合物都表現(xiàn)出一定的溶蝕降解的特性。,28,根據(jù)藥物和囊材的性質(zhì)、微囊要求的粒徑、釋放性能以及靶向特點(diǎn)，可選擇不同的微囊化方法。目前可歸納為※物理化學(xué)法、物理機(jī)械法和化學(xué)法三大類(lèi)。,三、 微囊的制備,29,(一) 物理化學(xué)法,本法微囊化在

19、液相中進(jìn)行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，故又稱(chēng)相分離法(phase separation)。其微囊化步驟大體可分為囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化四步。 見(jiàn)課本 p399,30,*相分離法又分為單凝聚法、復(fù)凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法和液中干燥法。相分離工藝已成為藥物微囊化的主要手段之一，它所用設(shè)備簡(jiǎn)單，高分子材料來(lái)源廣泛，可將多種類(lèi)別的藥物微囊化。,31,是相分離法中較常用的一種，

20、是在高分子囊材(如明膠)溶液中加入凝聚劑，以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。 (1) 基本原理：如將藥物分散在明膠材料溶液中，然后加入凝聚劑(可以是強(qiáng)親水性電解質(zhì)硫酸鈉或硫酸銨的水溶液，或強(qiáng)親水性的非電解質(zhì)如乙醇或丙酮)，,1. 單凝聚法(simple coacervation),32,由于明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結(jié)合，使明膠的溶解度降低，分子間形成氫鍵，最后從溶液中析出而凝聚形成微囊。 但這種凝聚是可逆的，一旦解除促

21、進(jìn)凝聚的條件(如加水稀釋)，就可發(fā)生解凝聚，使微囊很快消失。,33,這種可逆性在制備過(guò)程中可反復(fù)利用，直到凝聚微囊形狀滿(mǎn)意為止(可用顯微鏡觀察)。最后再采取措施加以交聯(lián)，使之成為不凝結(jié)、不粘連、不可逆的球形微囊。,34,(2) 工藝：以明膠為囊材的工藝流程如下：,35,例如復(fù)方左炔諾孕酮單凝聚微囊，將左炔諾孕酮(LNG)與雌二醇(E2)混勻，加到明膠溶液中混懸均勻，以硫酸鈉溶液為凝聚劑制成微囊，再加入稀釋劑，即硫酸鈉溶液，稀釋液體積為凝

22、聚囊系統(tǒng)總體積的3倍（稀釋液濃度要適宜，防粘連成團(tuán)或溶解），稀釋溫度為15℃ ，最后加交聯(lián)劑固化。粒徑在l0~40?m的占總數(shù)的95％以上，平均粒徑為20.7?m。,36,(3) 成囊條件,單凝聚法可以用三元相圖來(lái)尋找成囊系統(tǒng)產(chǎn)生凝聚的組成范圍。p400,① 凝聚系統(tǒng)的組成：,② 明膠溶液的濃度與溫度：,增加明膠的濃度可加速膠凝，濃度降低到一定程度就不能膠凝；同一濃度時(shí)溫度愈低愈易膠凝，而高過(guò)某溫度則不能膠凝。,37,濃度愈高的可膠凝

23、的溫度上限愈高。如5％明膠溶液在18℃以下才膠凝，而15％明膠在23℃以下均可膠凝。通常明膠應(yīng)在37℃以上凝聚成凝聚囊，然后在較低溫度下粘度增大而膠凝。 明膠單凝聚成囊時(shí)的溫度在40、45、50、55、60℃時(shí)微囊中藥物收率、粒徑大小和分布均不相同。,38,如50℃時(shí)收率為63％，其中65％以上的微球粒徑為5.5?m，而40℃和45℃時(shí)的藥物收率分別為74％和95％，但粒徑為5.5?m的分別只有37.4％和33％，

24、而55℃和60℃時(shí)藥物收率分別為72％和58％，且多數(shù)微球的粒徑小于2?m。,39,③ 藥物及凝聚相的性質(zhì)：,單凝聚法在水性介質(zhì)中成囊，因此要求藥物在水中極微溶解，但也不能很疏水。微囊化的難易取決于明膠同藥物的親和力，親和力強(qiáng)的易被微囊化。 如果囊心物的藥物易溶于水，只存在于水相而不能混懸于凝聚相中成囊。如藥物過(guò)分疏水，因凝聚相中含大量的水，藥物既不能混懸于水相中，又不能混懸于凝聚相中，也不能成囊，,40,如難溶

25、的雙炔失碳酯不能成囊，但加入Span 20可增大雙炔失碳酯的親水性，即可成囊。,④ 凝聚囊的流動(dòng)性及其與水相間的界面張力：,凝聚囊應(yīng)有一定的流動(dòng)性（良好的球形）。如A型明膠制備微囊時(shí)，通常保持溶液的pH在3.2~3.8之間，才能得到好的球形，因?yàn)檫@時(shí)明膠分子中有較多的-NH3+離子，可吸附較多的水分子，降低凝聚囊與水間的界面張力，以利囊成球形。pH在10~11不能成囊，因?yàn)榻咏入婞c(diǎn)，有大量的粘稠塊狀物析出。,41,⑤ 交聯(lián)：,欲得到不

26、可逆的微囊，必須加入交聯(lián)劑，同時(shí)還要求微囊的粘連愈少愈好。使用甲醛作交聯(lián)劑，通過(guò)胺醛縮合反應(yīng)使明膠分子互相交聯(lián)。交聯(lián)程度受甲醛濃度、反應(yīng)時(shí)間、介質(zhì)pH值等因素的影響，交聯(lián)最佳pH范圍是8~9。其反應(yīng)式如下：,R?NH2+HCHO+NH2?R’ ——— →R?NH?CH2?NH?R’+H2O,pH8~9,42,若藥物不宜在堿性環(huán)境，可改用戊二醛代替甲醛，在中性介質(zhì)使明膠交聯(lián)。戊二醛

27、對(duì)明膠的作用可以通過(guò)形成Schiff堿的反應(yīng)，用下式表示： RNH2+OHC-(CH2)2-CHO+H2NR'—→RN＝CH-(CH2)3-CH＝NR' +2H2O 實(shí)際上戊二醛在水溶液中常以聚合物形式存在，如二聚體、多聚體等，多聚體還可形成環(huán)狀。,43,(4) *影響成囊的因素,用電解質(zhì)作凝聚劑時(shí)，陰離子對(duì)膠凝起主要作用，強(qiáng)弱次序?yàn)殍蹤此幔揪剖幔玖蛩幔敬姿幔韭然铮鞠跛幔句寤铮镜饣?，?yáng)離子電荷數(shù)愈高

28、的膠凝作用愈強(qiáng)。 例：當(dāng)用分子量分別為3萬(wàn)、4萬(wàn)、5萬(wàn)及6萬(wàn)的A型明膠(等電點(diǎn)8.5)，配成5％溶液，調(diào)pH值分別達(dá)到2、4、6、8、l0及12時(shí)，,① 凝聚劑的種類(lèi)和pH值：,44,各加入一定量藥物，在攪拌下分別加入6種不同的凝聚劑，倒入冰水中膠凝，靜置、分離，用冷異丙醇洗后，用10％甲醛的異丙醇溶液交聯(lián)并脫水，再真空干燥，即得含藥的粉末狀微囊。結(jié)果有的能凝聚成囊，有的不能成囊。 如甲醇作凝聚劑，分子量(M)3萬(wàn)

29、?5萬(wàn)明膠在pH 6?8能凝聚成囊；用乙醇作凝聚劑，M= 3萬(wàn)的在pH 6~10、4萬(wàn)~5萬(wàn)的在pH 6~8、6萬(wàn)的在pH 8時(shí)，均可成囊；用異丙醇作凝聚劑時(shí)，M=3萬(wàn)~5萬(wàn)的在pH 4~12、6萬(wàn)的在pH 8~12時(shí)，均可成囊；,45,用叔丁醇作凝聚劑時(shí)，M=3萬(wàn)~5萬(wàn)的在pH 2~12、6萬(wàn)的在pH 6~12時(shí)，均可成囊；用二氧六環(huán)作凝聚劑時(shí)，明膠M=3萬(wàn)~5萬(wàn)的在pH 2~12、6萬(wàn)的在pH 2或6~12時(shí)，均可成囊；而用

30、硫酸鈉作凝聚劑，M= 3萬(wàn)?6萬(wàn)的明膠，在pH 2?12均能凝聚成囊。明膠分子量不同，凝聚劑不同，成囊的pH不同。,46,② 藥物吸附明膠的量（藥物的性質(zhì)）,當(dāng)制備活性炭、卡巴醌、磺胺嘧啶的明膠微囊時(shí)。藥物多帶正電荷而具有一定ζ電位，加入明膠后，因吸附帶正電的明膠使藥物的ζ電位值增大。 研究發(fā)現(xiàn)，ζ電位的增加值反映了被吸附的明膠量，實(shí)際是吸附明膠的量要達(dá)到一定程度才能包裹成囊。,47,③ 增塑劑的影響：,為了使制得的明膠微囊具

31、有良好的可塑性，不粘連、分散性好，常須加入增塑劑，如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等。在單凝聚法制備明膠微囊時(shí)加入增塑劑，可減少微囊聚集、降低囊壁厚度，且加入的增塑劑量同釋藥tl/2之間呈負(fù)相關(guān)。,48,系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法。復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化方法，它操作簡(jiǎn)便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。可作復(fù)合材料的有明膠與阿拉伯膠、海藻酸鹽與聚賴(lài)氨酸、海藻酸鹽與殼聚糖

32、、海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠等。,2. *復(fù)凝聚法(complex coacervation),49,現(xiàn)以明膠與阿拉伯膠為例，說(shuō)明復(fù)凝聚法的基本原理。將溶液pH值調(diào)至明膠的等電點(diǎn)以下(如pH 4.0~4.5)使之帶正電，而阿拉伯膠仍帶負(fù)電，由于電荷互相吸引交聯(lián)形成正、負(fù)離子的絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊。,50,復(fù)凝聚法及單凝聚法對(duì)固態(tài)或液態(tài)的難溶性藥物均能得到滿(mǎn)意的微囊。但藥物表面都必須能為囊材凝聚相所潤(rùn)濕，從而使藥物混懸或乳化

33、于該凝聚相中，才能隨凝聚相分散而成囊。因此過(guò)分疏水的藥物可適當(dāng)加入潤(rùn)濕劑。,3. 溶劑?非溶劑法(solvent?nonsolvent),在囊材溶液中加入一種對(duì)囊材不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。常用囊材的溶劑／非溶劑見(jiàn)p402。,51,藥物可以是固體或液體，但必須對(duì)溶劑和非溶劑不起反應(yīng)。使用疏水囊材，要用有機(jī)溶劑溶解，疏水的藥物可與囊材混合溶解；如藥物是親水的，不溶于有機(jī)溶劑，可混懸或乳化在囊材溶液中。再加入

34、爭(zhēng)奪有機(jī)溶劑的非溶劑，使材料降低溶解度從溶液中分離，過(guò)濾，除去有機(jī)溶劑即得微囊。,52,4. 改變溫度法(temperature variation),無(wú)需加凝聚劑，而通過(guò)控制溫度成囊。乙基纖維素(EC)作囊材時(shí)，可先在高溫溶解，后降溫成囊。如需改善粘連可使用聚異丁烯(PIB)作分散劑。用PIB (平均分子量Mav＝3.8×l05 )與EC、環(huán)己烷組成的三元系統(tǒng)，在80℃溶解成均勻溶液，緩慢冷至45℃，再迅速冷至25℃，EC可

35、凝聚成囊。,53,5. 液中干燥法(in-liquid drying),從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱(chēng)為液中干燥法，亦稱(chēng)乳化溶劑揮發(fā)法。液中干燥法的干燥工藝包括兩個(gè)基本過(guò)程：溶劑萃取過(guò)程(兩液相之間)和溶劑蒸發(fā)過(guò)程(液相和氣相之間)。按操作，可分為連續(xù)干燥法、間歇干燥法和復(fù)乳法，前二者應(yīng)用O/W型、W/O型及O/O型乳狀液，復(fù)乳法應(yīng)用W/O/W型或O/W/O型復(fù)乳。,54,它們都要先制備囊材溶液，乳化后囊材溶液處于乳

36、狀液中的分散相，與連續(xù)相不易混溶，但囊材溶劑對(duì)連續(xù)相應(yīng)有一定溶解度，否則，萃取過(guò)程無(wú)法實(shí)現(xiàn)。 連續(xù)干燥法及間歇干燥法中，如所用的囊材溶劑不能溶解藥物，則制得的是微囊(囊材溶劑能溶解藥物的得到的是微球)，復(fù)乳法制得的是微囊。,55,連續(xù)干燥法制備微囊的基本工藝流程如下：,如囊材的溶劑與水不混溶，多用水作連續(xù)相，加入親水性乳化劑(如極性的多元醇)，制成O/W型乳狀液；亦可用高沸點(diǎn)非極性液體如液狀石蠟作連續(xù)相，制成O/O型乳狀

37、液。如囊材溶劑能與水混溶，則連續(xù)相可用液狀石蠟，加入油溶性乳化劑(如Span 80或85)，制成W/O型乳狀液。,56,根據(jù)連續(xù)相是水或油，液中干燥法又可進(jìn)一步分為水中干燥法及油中干燥法。如布洛芬既可采用水中干燥法，亦可采用油中干燥法制備微囊。,水中干燥法微囊化的操作：將EC溶于CH2Cl2中，加入布洛芬粉末，在30℃水浴中250r/min攪拌20min，繼續(xù)攪拌，加入含表面活性劑的100ml蒸餾水中，水溫由30℃逐步升高到40℃，23

38、0r/min攪拌3h，過(guò)濾，用50ml蒸餾水洗滌3次，室溫干燥24h，得粉末狀微囊。,57,油中干燥法微囊化的操作：將Eugragit RS溶于丙酮中，加入布洛芬粉末，在l0℃水浴中250r/min攪拌20 min，繼續(xù)攪拌，加到同一水浴中在190r/min攪拌下的液狀石蠟200ml中，水浴溫度由10℃逐步升高到35℃，在190 r/min下攪拌4h，過(guò)濾，用正己烷洗滌3次，減壓干燥，即得粉末狀微囊。,58,用O/W型乳狀液的連續(xù)干燥法

39、，所得微囊表面常含藥物微晶體。但如果采用控制干燥速率的間歇干燥法，可得滿(mǎn)意的微囊，方法是：將乳狀液中初步形成薄膜的微囊，分散在水中對(duì)囊材溶劑起迅速萃取作用，可使微囊表面快速干燥，在分散相與水的界面形成較堅(jiān)固的囊膜，膜可阻止分散相內(nèi)的藥物向外擴(kuò)散，藥物便不易再在界面析出微晶體，再繼續(xù)萃取和干燥，得微囊。,59,連續(xù)干燥法或間歇干燥法如用水作連續(xù)相，水溶性藥物因易進(jìn)入水相而降低載藥量。如改用被藥物飽和的水作連續(xù)相，阻止藥物進(jìn)入水中，可提高載

40、藥量，取得滿(mǎn)意效果。 W/O/W型復(fù)乳法的常用工藝流程如下：,60,以阿拉伯膠和EC為囊材，以復(fù)乳法制備微囊時(shí)，可將阿拉伯膠水溶液分散在含EC的乙酸乙酯有機(jī)相中形成W/O型乳狀液，阿拉伯膠與EC在分散相和連續(xù)相的界面分別形成兩層吸附膜，見(jiàn)示意圖。乳狀液進(jìn)一步與阿拉伯膠溶液乳化，形成W/O/W型復(fù)乳，出現(xiàn)新的水/油界面，阿拉伯膠與EC再一次形成兩層吸附膜。透析除去內(nèi)、外EC膜之間的乙酸乙酯有機(jī)溶劑，過(guò)濾，得內(nèi)外層是阿拉伯膠膜、中間是EC

41、膜的三層膜的微囊，其粒徑在50?m以下。,61,用復(fù)乳法制備微囊的過(guò)程,62,本法是將固態(tài)或液態(tài)藥物在氣相中進(jìn)行微囊化，需要一定設(shè)備條件。 1. 噴霧干燥法(spray drying) 又稱(chēng)液滴噴霧干燥法，可用于固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化。該法是先將囊心物分散在囊材的溶液中，再將此混合物噴入惰性熱氣流使液滴收縮成球形，進(jìn)而干燥，可得微囊。如漢防己甲素微囊，粒徑范圍為2~10?m。,（二） 物理機(jī)械法,63,噴霧干燥法溶解囊材的溶

42、劑可以是水，也可以是有機(jī)溶劑。影響因素包括混合液的粘度、均勻性、藥物及囊材的濃度、噴霧的速率、噴霧方法及干燥速率等。干燥速率由混合液濃度與進(jìn)出口溫度決定。囊心物比例應(yīng)適宜，以能被囊膜包裹，通常囊膜多孔，故所得微囊產(chǎn)品堆密度較小。如囊心物為液態(tài)，通常載藥量不超過(guò)30%。,64,將粒徑小的囊心物包囊時(shí)，囊材溶液中加入抗粘劑制成混懸液，可減少微囊粘連，常用的抗粘劑如聚乙二醇。二氧化硅、滑石及硬脂酸鎂等亦可以粉狀加在微囊成品中，以減少貯存時(shí)的

43、粘連，或在壓片或裝空心膠囊時(shí)改善微囊的流動(dòng)性。,65,將囊心物分散于熔融的囊材中，再?lài)娪诶錃饬髦心鄱赡业姆椒?，稱(chēng)為噴霧凍凝法。常用的囊材有蠟類(lèi)、脂肪酸和脂肪醇等，它們均是在室溫為固體，而在較高溫度能熔融的囊材。 如以鹽酸美西律為囊心物，用硬脂酸和EC為復(fù)合囊材，以34.31?68.62kPa的壓縮空氣通過(guò)噴霧凍凝法成囊，粒徑8?100?m。,2. 噴霧凝結(jié)法(spray congealing),66,亦稱(chēng)流化床包衣法(

44、fluidized bed coating)，系利用垂直強(qiáng)氣流使囊心物懸浮在包衣室中，囊材溶液通過(guò)噴嘴射撒于囊心物表面，使囊心物懸浮的熱氣流將溶劑揮干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。設(shè)備裝置基本上與顆粒懸浮包衣裝置相同。囊材可以是多聚糖、明膠、樹(shù)脂、蠟、纖維素衍生物及合成聚合物。,3. 空氣懸浮法(air suspension),67,在懸浮成囊的過(guò)程中，藥物雖已微粉化，但在噴霧過(guò)程中可能會(huì)粘結(jié)，因此可加入第三種成分如滑石粉或硬脂酸

45、鎂，先與微粉化藥物粘結(jié)成一個(gè)單位，然后再通過(guò)空氣懸浮法成囊。,68,利用離心力使囊心物高速穿過(guò)囊材的液態(tài)膜，再進(jìn)入固化浴固化制備微囊的方法稱(chēng)為多孔離心法。它利用圓筒的高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生離心力，利用導(dǎo)流壩不斷溢出囊材溶液形成液態(tài)膜，囊心物(液態(tài)或固態(tài))高速穿過(guò)液態(tài)膜形成的微囊，再經(jīng)過(guò)不同方法加以固化(用非溶劑、凍凝或揮去溶劑等)，即得微囊。,4. 多孔離心法(multiorifice?centrifugal process),69,利用超臨界流

46、體的溶解-增強(qiáng)分散能力，可以制備微球。 材料的有機(jī)溶液（可以含藥物）通過(guò)超臨界流體裝置的噴頭用超臨界CO2流體分散并原子化，有機(jī)溶劑溶解于CO2中故被萃取，即形成微球。,5. 超臨界流體法 (SPF),70,上述幾種物理機(jī)械法均可用于生產(chǎn)水溶性和脂溶性的、固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊，其中以噴霧干燥法最常用。通常用物理機(jī)械法時(shí)，囊心物有一定的損失且微囊有粘連，但囊心物損失在5％左右、粘連在10％左右，生產(chǎn)中都認(rèn)為是可行的。

47、,71,利用在溶液中單體或高分子通過(guò)聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜而制成微囊，這種微囊化的方法稱(chēng)為化學(xué)法。本法的特點(diǎn)是不加凝聚劑，常先制成W/O型乳狀液，再利用化學(xué)反應(yīng)或用射線(xiàn)輻照交聯(lián)。主要分為界面縮聚法和輻射交聯(lián)法兩種。,（三） 化學(xué)法,72,界面聚合法。在分散相（水相）與連續(xù)相（有機(jī)相）的界面上發(fā)生單體的縮聚反應(yīng)。例如，水相中含有1,6-己二胺和硼砂（堿），有機(jī)相為含對(duì)二甲苯酰氯的環(huán)己烷、氯仿溶液，將上述兩相混合攪拌，在液滴界面上發(fā)生

48、縮聚反應(yīng)，生成聚酰胺，反應(yīng)式如下： nH2N(CH2)6NH2+nClCOC6H4COCl—→Cl[COC6H4CONH(CH2)6NH]nH+(2n-1)HClNa2B4O7+HCl+7H2O→4H3BO3+NaCl+NaOH+H2O,1. 界面縮聚法(interface polycondensation),73,由于縮聚反應(yīng)的速率超過(guò)1,6-己二胺向有機(jī)相擴(kuò)散的速率，故反應(yīng)生成的聚酰胺幾乎完全沉積于界面成為囊材。門(mén)冬酰胺酶微

49、囊：取門(mén)冬酰胺酶及門(mén)冬酸溶于人體O型血紅蛋白液和pH8.4硼酸鹽緩沖溶液中，加1,6-己二胺堿性硼酸鈉溶液，置反應(yīng)瓶中，再加混合試劑(環(huán)己烷、氯仿、Span 85 ) ，置冰浴攪拌，加對(duì)苯二甲酰氯，繼續(xù)攪拌，最后加入混合溶劑再攪拌,顯微鏡下觀察已形成微囊。,74,門(mén)冬酰胺酶界面縮聚微囊化示意圖,75,利用60Co產(chǎn)生γ射線(xiàn)的能量，使聚合物（明膠或PVA）交聯(lián)固化，形成微囊。該法工藝簡(jiǎn)單，但一般僅適用于水溶性藥物，并需有輻射條件。以二步法

50、制備門(mén)冬酰胺酶明膠微囊為例，其工藝流程如下：,2. 輻射交聯(lián)法(chemical radiation),76,5%明膠溶液+液體石蠟（含乳化劑硬脂酸鈣）,穩(wěn)定的W/O型乳狀液 無(wú)氧乳狀液,,混懸液,明膠膠囊,白色粉末狀微囊,粉末狀們冬酰胺酶微囊,77,門(mén)冬酰胺是人體細(xì)胞的必需品，正常細(xì)胞能自身合成，而癌細(xì)胞則須靠宿主提供。用門(mén)冬酰胺酶將門(mén)冬酰胺水解，則癌細(xì)胞失去賴(lài)以生長(zhǎng)的門(mén)冬酰胺而死亡。

51、門(mén)冬酰胺酶常用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病，但酶類(lèi)屬于異性蛋白，可引起過(guò)敏反應(yīng)，長(zhǎng)期注射可產(chǎn)生抗體而失活。將其制備成微囊可以避免過(guò)敏反應(yīng)和失活。,78,微球(microspheres)系藥物與高分子材料制成的球形或類(lèi)球形骨架實(shí)體，藥物溶解或分散于實(shí)體中，其大小因使用目的而異，通常微球的粒徑范圍為1~250?m。微球是80年代末發(fā)展起來(lái)的新型給藥載體，國(guó)內(nèi)外已進(jìn)行了大量的研究工作。目前產(chǎn)品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的黃體酮微球、口服的阿

52、昔洛韋微球、布洛芬微球等。,四、 微球的制備,79,藥物制成微球后可具有以下主要特點(diǎn)：緩慢釋放延長(zhǎng)藥效；保護(hù)多肽蛋白類(lèi)藥物避免酶的破壞; 控制微球粒徑，吸入給藥可降低劑量提高療效，或靜注給藥被肺毛細(xì)血管機(jī)械截留，使藥物濃集于肺，降低全身毒副作用；可直接注射于癌變部位或動(dòng)脈栓塞部位提高療效；亦可利用磁性達(dá)到定位釋放等。,80,常用的材料 通常制備微囊的囊材均可用于制備微球。其中較常用的天然高分子材料有明膠、白蛋白、淀粉等，合成與

53、半合成的材料有聚酯類(lèi)(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羥基丁酸酯等)、聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纖維素、纖維醋法酯(CAP)等。這些聚合物都表現(xiàn)出一定的降解、溶蝕的特性，降解是聚合物斷鍵、分子量減小直至成為單體，溶蝕是指分解的小分子脫離聚合物。,81,藥物在微球中的分散狀態(tài)藥物在微球中的分散狀態(tài)通常有三種情況：溶解在微球內(nèi)，以結(jié)晶狀態(tài)鑲嵌在微球內(nèi)，藥物被吸附或鑲嵌在微球表面。藥物在微球中的分散狀態(tài)可直接影響微球的形態(tài)、載

54、藥量、以及體內(nèi)外的釋藥速率和療效。如藥物鑲嵌于表層、包裹不完全或表面吸附，便產(chǎn)生突釋效應(yīng)，微球無(wú)法將突釋的藥物帶到身體的合適部位，因而會(huì)降低療效。,82,成球技術(shù) 微球的成球技術(shù)與微型包囊技術(shù)有相似之處，。根據(jù)材料和藥物的性質(zhì)不同可以采用不同的成球技術(shù)?，F(xiàn)將近年來(lái)國(guó)內(nèi)外較常用的成球技術(shù)介紹如下。（一）明膠微球乳化交聯(lián)法 本法可以含藥物和天然高分子材料（如明膠、白蛋白、殼聚糖）的水相，與含乳化劑的油相攪拌乳化，形成穩(wěn)定的W/

55、O型或O/W型乳狀液，加入化學(xué)交聯(lián)劑（發(fā)生胺醛縮,83,合或醇醛縮合反應(yīng)），白蛋白亦可加熱變性交聯(lián)，可得粉末狀微球。其粒徑通常在1~100?m范圍內(nèi)。 以卡鉑肺靶向明膠微球（5~28.6 ?m）為例說(shuō)明以胺醛縮合反應(yīng)為基礎(chǔ)的交聯(lián)法，其工藝流程如下：,84,（二）白蛋白微球液中干燥法或噴霧干燥法白蛋白微球的液中干燥法以加熱交聯(lián)（100~180℃）代替化學(xué)交聯(lián)。白蛋白微球的噴霧干燥法：噴霧干燥所得的微球在進(jìn)行熱變性處理（有緩釋性）。

56、熱變性溫度為120℃。漢防己甲素-牛血清白蛋白微球（肺靶向），7.42 ?m）,85,（三）淀粉微球乳化聚合法亞甲藍(lán)同堿性淀粉共同混懸在甲苯、氯仿或液體石蠟的油相，以Span 60 為乳化劑，形成W/O型乳狀液，升溫至50~55℃，加入交聯(lián)劑環(huán)氧丙烷適量，反應(yīng)數(shù)小時(shí)，去除油相，乙醇、丙酮洗滌干燥，得藍(lán)色粉末球狀微球，2~50 ?m）。,86,（四）聚酯類(lèi)微球液中干燥法藥物同聚酯的有機(jī)相，加至乳化劑的水相中攪拌乳化，形成穩(wěn)定的W

57、/O型乳狀液、加水萃?。ㄍ瑫r(shí)加熱）揮發(fā)除去有機(jī)溶劑，即得微球。,87,（五）磁性微球磁流體的制備：共沉淀法含藥磁性微球的制備：取一定量明膠溶液與磁流體混勻，滴加含Span 85的液體石蠟，經(jīng)乳化、甲醛交聯(lián)，用異丙醇洗掉甲醛，過(guò)濾，有機(jī)溶劑洗去液體石蠟 ，真空干燥， 60Co滅菌，得微球，浸吸藥物溶液，得含藥微球。,88,理想的微囊微球應(yīng)為大小均勻的球形或類(lèi)球形，囊（球）與囊（球）之間不粘連，分散性好，便于制成制劑。粒徑對(duì)生物利用

58、度、藥物的釋放、載藥量、以及體內(nèi)分布的靶向性等也均有影響。*影響粒徑的因素有：,五、影響微囊、微球粒徑的因素(7點(diǎn)),89,1. 囊心物的大?。ㄋ幬锏牧剑?通常如要求微囊的粒徑約為l0μm時(shí)，囊心物粒徑應(yīng)達(dá)到l~2?m；要求微囊的粒徑約為50?m時(shí)，囊心物粒徑應(yīng)在6?m以下。對(duì)不溶于水的液態(tài)藥物，用相分離法制備微囊時(shí)，可先乳化再微囊化，可得小的均勻微囊。 2. 囊材的用量 一般藥物粒子愈小，其表面積愈大，要制成囊壁厚度相同的微

59、囊，所需囊材愈多。在囊心粒徑相同的條件下，囊材用量愈多微囊粒徑愈大。,90,3. 制備方法 制備方法影響微囊的粒徑，相分離法制成微囊粒徑可小到2?m，而用空氣懸浮法制成微囊粒徑一般大于35?m。4. 制備溫度 一般溫度不同時(shí)制得的微囊的收率、大小及其粒度分布均不同。例如單凝聚法制備明膠微囊，40℃、45℃、50℃、55℃和60℃時(shí)收率分別為74％、95％、68%、72％和58%，前三者粒徑大于5.5?m的微囊分別占34.7％、33

60、.0％和65.0％，后二者粒徑較小，小于2.0?m的占大多數(shù),91,5. 制備時(shí)的攪拌速率 在一定程度下高速攪拌，微囊粒徑小，低速攪拌粒徑大。 但無(wú)限制地提高攪拌速率，微囊可能因碰撞合并而粒徑變大。此外，攪拌速率又取決于工藝的需要。如明膠為囊材時(shí)，以相分離法制備微囊的攪拌速率不宜太高，所得微囊粒徑約為50~80?m；高速攪拌產(chǎn)生大量氣泡會(huì)降低微囊的產(chǎn)量和質(zhì)量。,92,例如采用界面縮聚法且攪拌速率一致，但分別加入

61、濃度為0.5％與5％的Span 85，前者可得小于100?m的微囊，而后者則得小于20?m的微囊。又如用丙交酯乙交酯共聚物(重量比78/22)為囊材，制備醋炔諾酮肟微囊時(shí)，加入乳化劑明膠的濃度不同則平均粒徑不同：1％明膠得70.98?m，2％明膠得79.81?m，3％明膠得59.86?m，4％明膠得46.77?m。,6. 附加劑的濃度,7. 囊材相的粘度 黏度大，粒徑大,93,藥物微囊化后，一般要求藥物能定時(shí)定量地從微囊中

62、釋放，達(dá)到預(yù)定要求。了解微囊中藥物釋放的機(jī)制、釋藥速率的規(guī)律及影響釋藥速率的因素很有必要。,六、微囊與微球中藥物的釋放及體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),94,(一) 微囊中藥物釋放的速率與機(jī)制,95,微囊中藥物釋放的機(jī)制通常有以下三種： 1. 透過(guò)囊壁擴(kuò)散 藥物經(jīng)體液溶解再透過(guò)囊壁擴(kuò)散，這是物理過(guò)程，這時(shí)囊壁不溶解。也有人提出藥物釋放首先是已溶解或粘附在囊壁表面的少量藥物發(fā)生短暫的快速釋放，稱(chēng)為突釋效應(yīng)(burst effect)

63、，然后才是擴(kuò)散。,96,例如氯貝丁酯微囊，當(dāng)囊壁較厚時(shí)，藥物的釋放可以分為4個(gè)階段：①初期的突釋?zhuān)瑏?lái)自微囊表面的藥物；②慢速釋放，來(lái)自逐漸溶解的藥物擴(kuò)散透過(guò)囊壁；③較快速的穩(wěn)態(tài)擴(kuò)散釋放，來(lái)自藥物飽和溶液，維持時(shí)間最長(zhǎng)：④最后較緩慢的釋放，來(lái)自藥物的殘留不飽和溶液，這時(shí)已不足以維持所需的濃度梯度。,97,2. 囊壁或骨架的溶解 囊壁溶解屬于物理化學(xué)過(guò)程，其速率主要取決于囊材的性質(zhì)、體液的體積、組成、pH值以及溫度

64、等，但不包括酶的作用。除囊壁溶解外，應(yīng)注意囊壁因外力、摩擦等而引起的裂縫和破裂，也會(huì)加速藥物釋放。,98,3.囊壁或骨架的消化降解 這是在酶作用下的生化過(guò)程。當(dāng)微囊進(jìn)入體內(nèi)后，囊壁可受胃蛋白酶或其它酶的消化降解成為體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，其第一階段可以?xún)H表現(xiàn)為囊壁材料分子量變小，而微囊的外形無(wú)變化，囊材仍保持不溶性，進(jìn)一步的降解使囊材開(kāi)始溶解，微囊的外形也開(kāi)始變化。這兩個(gè)階段都可以提高藥物釋放的速率。,99,例如PLGA

65、(50:50)共聚物為囊材的醋酸那法瑞林(nafarelin acetate)微囊在體內(nèi)釋放情況。其釋放機(jī)制分三個(gè)階段（圖18-26），第一階段A為最初的突釋效應(yīng)；第二階段B是聚合物水解并同時(shí)分子量減小，但仍保持其不溶性；第三階段C是低分子碎片的溶解和聚合物主體的溶蝕使藥物釋放。后兩個(gè)階段雖表現(xiàn)為囊壁的降解、消化與溶解，但藥物仍須經(jīng)過(guò)溶解與擴(kuò)散而表現(xiàn)不同的釋放速率。因此不能將其全過(guò)程用一根虛線(xiàn)表示為零級(jí)釋放。,100,醋酸那法瑞林的PL

66、GA微囊的體內(nèi)釋放曲線(xiàn),101,1. 微囊藥物的釋放速率 微囊中藥物的釋放，根據(jù)藥物與囊材性質(zhì)的不同，可用零級(jí)釋放規(guī)律、一級(jí)釋放規(guī)律或Higuchi釋放規(guī)律描述。如用t時(shí)間的累積釋藥率Mt/M?表示，零級(jí)釋放規(guī)律為 Mt/M?＝kt 式中，Mt——t時(shí)間的累積釋放量，M?——?時(shí)累積釋放量，k——釋藥速度常數(shù)。,(二) 藥物釋放速率及其影響因素,102,一級(jí)釋放

67、規(guī)律為： 1n(1?Mt/M?)＝?kt Higuchi釋放規(guī)律為： Mt/M?＝ kt1/2,103,*影響釋放速率的因素包括：(1) 藥物的性質(zhì)及粒徑 藥物在介質(zhì)中的溶解度愈小，釋放愈慢。 囊壁相同時(shí)，微囊的粒徑愈小，釋放愈快。因釋放的總面積增大有利于釋放。如磺胺嘧啶乙基纖維素由噴霧干燥得的微囊平均粒徑116.82、69.04、42.62、38.95?m，其

68、累積釋放速率隨平均粒徑減小而增高。,2. 影響藥物釋放速率的因素,104,磺胺嘧啶噴霧干燥微囊釋放曲線(xiàn)×: 33.95μm △:42.62μm ●:69.04μm □:116.82μm,105,(2) 囊壁相同時(shí)，囊膜或骨架的厚度愈大釋放愈慢。(3) 載體材料的物理化學(xué)性質(zhì)。不同的囊材形成的囊壁具有不同的孔隙率和降解性能，多孔性特性常數(shù)ε較小或難于降解的囊材