18.5多基因遺傳病

1、本章要求8.1 數(shù)量性狀的概念與特點(diǎn)8.2 數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ) 8.3 數(shù)量性狀遺傳研究的基本統(tǒng)計(jì)方法8.4 遺傳參數(shù)的估測(cè)及其應(yīng)用8.5 多基因遺傳病復(fù)習(xí)思考題,第八章: 數(shù)量性狀的遺傳,,本章要求,掌握數(shù)量性狀和閾性狀的特點(diǎn)、遺傳基礎(chǔ)及分析方法掌握常用遺傳參數(shù)的估測(cè)原理和方法了解遺傳率的用途,,8.1 數(shù)量性狀的概念與特點(diǎn),8.1.1 數(shù)量性狀（quantitative character） 表現(xiàn)連續(xù)變

2、異的性狀稱為數(shù)量性狀。8.1.2 數(shù)量性狀的特點(diǎn)變異的連續(xù)性對(duì)環(huán)境的敏感性分布的正態(tài)性多基因作用的微效性,4個(gè)數(shù)量性狀的頻率分布，平均數(shù)用箭頭標(biāo)明，每一柱型圖基于的觀察數(shù)在括號(hào)中給出。,多基因表型：膚色,多基因表型：身高,多基因表型：體重,極高個(gè)體AABB,?,極矮個(gè)體aabb,,在一個(gè)隨機(jī)雜交的群體中，變異范圍很廣泛，但是，大多數(shù)個(gè)體接近中間類型，極端變異的個(gè)體很少。,數(shù)量性狀雜交后代的表型特征,兩個(gè)純合親本雜交，F(xiàn)1一

3、般為雙親的中間類型，但有時(shí)也可能傾向某一個(gè)親本。F2的表型平均值大體與F1相近，但是變異幅度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過F1。F2分離的群體內(nèi)，各種不同的表型之間多為量的差別，沒有質(zhì)的不同。,親本與雜種穗長(zhǎng)頻數(shù)分布圖,,F1,,超親遺傳(transgressive inheritance)：當(dāng)雜交雙親不是極端類型時(shí)，雜交后代中有可能分離出高于高值親本或低于低值親本的類型。這種雜種后代的分離超越雙親范圍的現(xiàn)象叫做超親遺傳。,8.2 數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ),

4、8.2.1多基因假說(polygene hypothesis)數(shù)量性狀是多對(duì)微效基因或多基因（polygene）的聯(lián)合效應(yīng)造成的。多基因中的每一對(duì)基因?qū)π誀畋硇退a(chǎn)生的效應(yīng)是微小的，不能辨認(rèn)單個(gè)基因的效應(yīng)，只能按性狀表現(xiàn)一起研究；微效基因的效應(yīng)是相等而且相加的，故又稱多基因?yàn)槔奂踊?。微效基因之間往往缺乏顯性。,8.2.1 多基因假說(polygene hypothesis),微效基因?qū)Νh(huán)境敏感，因而數(shù)量性狀的表現(xiàn)易受環(huán)境因素的

5、影響而發(fā)生變化。微效基因的作用常常被整個(gè)基因型和環(huán)境的影響所遮蓋，難以識(shí)別個(gè)別基因的作用。多基因往往有多效性。多基因一方面對(duì)某一性狀起微效基因的作用，同時(shí)對(duì)其它性狀起修飾基因的作用，使之成為其它基因表現(xiàn)的遺傳背景。多基因中的微效基因與主效基因（major gene）一樣，具有分離、重組、連鎖等性質(zhì)。,8.2.2 多基因假說的實(shí)驗(yàn)依據(jù),A B CP1 紅粒×白粒

6、紅粒×白粒 紅粒×白粒 　　 　↓　　　　　 　↓ ↓F1 紅粒 粉紅粒 粉紅粒 　　　　↓　　　　 　　↓　　　　　 ↓F2 　3/4紅?！　?　15/16紅?！?63/64紅?！　?1/4白粒 　　1/16白粒 　1/64白粒,實(shí)驗(yàn)：在對(duì)小麥和燕麥子粒顏色的遺傳研究中發(fā)現(xiàn)，在若干個(gè)紅粒與白粒的雜交組合中有如下幾

7、種情況：,試驗(yàn)結(jié)果分析：,分析結(jié)果表明，小麥和燕麥中存在3對(duì)與種皮顏色有關(guān)、種類不同但作用相同的基因，這3對(duì)基因中的任何一對(duì)在單獨(dú)分離時(shí)都可以產(chǎn)生3∶1的比率，當(dāng)3對(duì)基因同時(shí)分離時(shí)，則產(chǎn)生63/64∶1/64的比率；上述雜交在F2的紅粒中又呈現(xiàn)各種程度的差異，按紅色程度分為：A中:1/4紅?！?/4中紅?！?/4白粒B中:1/16深紅∶4/16紅粒;6/16中紅;4/16淡紅;1/16白色C中:1/64極深紅∶6/64深紅∶15/

8、64紅?！?0/64中紅∶15/64中淡紅∶6/64淡紅∶1/64白粒,理論解釋 設(shè)A1a1和A2a2為兩對(duì)決定種皮顏色的基因，A為增效基因，a為減效基因，A與a沒有顯隱性關(guān)系。,三對(duì)基因控制的性狀,P ♂紅粒 ╳ ♀白粒 A1A1A2A2 A3A3 a1a1a2a2 a3a3  F1 A1 a1A2 a2A3 a3  

9、60;F2有效基因數(shù) 6R 5R 4R 3R 2R 1R 0R 表現(xiàn)型 最深紅 暗紅 深紅 中深紅 淺紅 最淺紅 白表型比率 1 6 15 20 15 6 1

10、 紅： 白 63： 1,,,,8.2.3 數(shù)量性狀基因座 （QTL）,概念：控制數(shù)量性狀的基因是微效多基因，這些基因往往相對(duì)集中存在于一個(gè)染色體或多個(gè)染色體的某一區(qū)段——數(shù)量性狀基因座（quantitative trait locus，QTL）

11、。,確定QTL的意義,利用分子遺傳標(biāo)記對(duì)數(shù)量性狀基因進(jìn)行標(biāo)記輔助選擇（marker-assisted selection，MAS）?？蓪⑥D(zhuǎn)基因技術(shù)用于數(shù)量性狀的遺傳操作。在醫(yī)學(xué)上可用于鑒別多基因控制的遺傳疾病，為治療和改進(jìn)預(yù)防措施提供依據(jù)。對(duì)QTL基因數(shù)目和特性的了解，有助于進(jìn)一步完善數(shù)量遺傳學(xué)理論，改進(jìn)育種方法，更深入地了解生物進(jìn)化的歷程。,1)概念質(zhì)量性狀：在遺傳學(xué)上把呈現(xiàn)不連續(xù)變異的性狀叫質(zhì)量性狀(qualitative

12、characters) .數(shù)量性狀：把呈現(xiàn)不連續(xù)變異的性狀叫數(shù)量性狀（quantitative characters）,8.2.4 數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀,,2) 數(shù)量性狀和質(zhì)量性狀的區(qū)別,3)數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀的關(guān)系The relationship between quantitative trait and qualitative traits),數(shù)量性狀呈連續(xù)變異，受微效多基因控制；質(zhì)量性狀呈現(xiàn)不連續(xù)變異，受主基因控制（對(duì)性狀

13、起主要決定作用的基因較主基因）。無論那種基因都位于染色體上，因此對(duì)性狀的控制就有某些必然聯(lián)系，同時(shí)又有區(qū)別,1、區(qū)分性狀的方法不同，有些性狀既有數(shù)量性狀的特點(diǎn)又有質(zhì)量性狀的特點(diǎn) 例如：小麥粒色 兩對(duì)基因 F2 15：1 為質(zhì)量性狀 F2 1 4 6 4 1 為數(shù)量性狀2、雙親之間相差的基因?qū)?shù)不同，某些性狀有時(shí)表現(xiàn)質(zhì)量性狀，有時(shí)表現(xiàn)為數(shù)量性狀3、因觀察的層次不同，

14、性狀的遺傳方式不同 宏觀層次上不連續(xù)分布，則表現(xiàn)質(zhì)量性狀，但決定性狀的基本物質(zhì)是連續(xù)分布的，則表現(xiàn)為數(shù)量性狀。,8.2.5 閾性狀,概念 閾性狀(threshold traits) ：數(shù)量性狀在表現(xiàn)型上間斷，但實(shí)際呈潛在的連續(xù)分布（potential discontinuous distribution），這類性狀稱閾性狀.,,8.2.4 閾性狀,閾性狀包括：動(dòng)植、人類感病和抗病方面等 由多基因控制但表現(xiàn)為非連續(xù)變異

15、的性狀。因?yàn)樗芏嗷蛑萍s , 所以它有一個(gè)潛在的連續(xù)分布 , 但它的表現(xiàn)卻受閾值的限制 , 即在相同閾值范圍內(nèi) , 無論其基因型值多少 , 都具有同樣的表現(xiàn) , 超過閾值才表現(xiàn)另一種類型 , 所以表現(xiàn)出非連續(xù)分布。 閾性狀有時(shí)只有一個(gè)閾值 , 表現(xiàn)兩種變異類型 , 如疾病的易患性,,表現(xiàn)特點(diǎn) 存在一個(gè)“閾”。閾的一側(cè)表現(xiàn)一類性狀，閾的另一側(cè)表現(xiàn)另一類性狀。如死亡與存活，中間只有一個(gè)臨界點(diǎn)（閾值，threshold）。,8.3

16、 數(shù)量性狀遺傳研究的基本統(tǒng)計(jì)方法8.3.1 幾個(gè)概念,平均數(shù) 它反映一組數(shù)據(jù)的集中性，可作為兩組資料差異程度的比較。通常應(yīng)用的是算術(shù)平均數(shù)，它是一組資料中所有觀察值的總和除以觀察值總個(gè)數(shù)所得的商，表示如下：,方差和標(biāo)準(zhǔn)差 方差和標(biāo)準(zhǔn)差是用以反映一組資料的變異程度即分散程度的兩個(gè)常用統(tǒng)計(jì)參數(shù)。方差或標(biāo)準(zhǔn)差愈大，表示這組資料的變異程度愈大，觀察值的集中性愈差，該組觀察值的平均數(shù)的代表性愈小。方差是一組觀察值的離均差平方和與自由度的

17、比值，通常用S2 (或V)來表示，所帶單位是觀察值單位的平方，計(jì)算公式為：S2 = =,,標(biāo)準(zhǔn)誤(差)是一組觀察值的離均差平方和與自由度的比值的開平方根值，通常用S來表示.平均數(shù)方差S2 = S2? n標(biāo)準(zhǔn)誤S = √S2 在生物資料中表明平均數(shù)的范圍為 平均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)誤,X,X,,8.3.2 數(shù)量性狀分析的基本方法,對(duì)數(shù)量性狀遺傳變異研究的特點(diǎn)

18、 對(duì)性狀必須應(yīng)用生物統(tǒng)計(jì)的方法進(jìn)行分析歸納，方能了解數(shù)量性狀遺傳變異的動(dòng)態(tài)；必須以群體為研究對(duì)象。,8.3.2 群體表型均值與基因型均值,設(shè)：P——個(gè)體表型值，G——基因型效應(yīng)值， E——環(huán)境效應(yīng)值，則：P=G + E。以群體為研究單位時(shí)，某一性狀的表型值應(yīng)以群體均值來表示，即：,同理可得：,若E與G之間相互獨(dú)立，在一個(gè)隨機(jī)交配的大群體中,群體均值能否代表群體基因型均值取決于群體大小，群體越大，代表性愈強(qiáng)。,基因

19、型均值的遺傳組成：,d值的大小取決于A與a的顯性程度。兩等位基因無顯性時(shí)d=0；完全顯性時(shí)d=a；超顯性時(shí)，d＞a；不完全顯性時(shí)，0＜d＜a。,,表現(xiàn)型=基因型+表現(xiàn)型 VP = VG + VE表型方差 = 遺傳方差 + 環(huán)境方差VG = VA + VD =基因的相加效應(yīng)方差 + 基因的非相加效應(yīng)方差

20、 (基因在雜合狀態(tài)時(shí)顯性 效應(yīng)產(chǎn)生的方差),8.3.3 遺傳率,8.3.3.1 概念遺傳率（heritability）：指性狀的遺傳方差在總方差（表型方差）中所占的比率。 遺傳方差 VG 遺傳方差 VG遺傳率 = ?????? = ?????????? 表型方差

21、VP 遺傳方差 VG+環(huán)境方差VE,廣義遺傳率（heritability in the broad sense，用 或 hB2 表示）：,狹義遺傳率（heritability in the narrow sense，用 或 hB2 表示）：,B,遺傳方差 VF2-VE 1/2VA+1/4 VD廣義遺傳率= ──── = ─── = ——————— 表型方差 VF2

22、1/2VA+1/4 VD+ VE1/2VA為加性效應(yīng)方差；1/4 VD顯性效應(yīng)方差；VE為環(huán)境方差推導(dǎo)過程,,1.廣義遺傳率:遺傳型方差占表型方差的百分比。,廣義遺傳率的估測(cè),基因型純合的或基因型一致的雜合群體（如自交系親本及F1代）基因型方差為0，其表型方差即是環(huán)境方差，從總方差中減去環(huán)境方差即得基因型方差。即：VF1=VE1若F1與F2控制在相同的環(huán)境條件下，則VE1=VE2,,2.狹義遺傳率：加性效應(yīng)方差占表型變異總

23、方差的百分比。,相加的遺傳方差VA 1/2VA狹義遺傳率= ──────── = ─────── × 100% 表型方差 1/2VA+1/4 VD+ VE1/2VA為加性效應(yīng)方差；1/4 VD顯性效應(yīng)方差；VE為環(huán)境方差推導(dǎo)過程,狹義遺傳率的估算,,F2代基因型理論值及遺傳方差的估算：,則:,若性狀受k對(duì)基因控制，設(shè)各對(duì)基因效應(yīng)相等，且是累加的，基因之間既無

24、連鎖也無互作，則：,計(jì)算狹義遺傳率還需求出F1分別與兩親本回交所得子代的遺傳方差。設(shè)B1為F1與A1A1親本回交的子代，B2為F1與A2A2親本回交的子代。則B1遺傳方差的計(jì)算如下表：,h2=(CMZ–CDZ)/(1–CDZ) CMZ—一卵雙生子同病率； CDZ—二卵雙生子同病率例如:對(duì)狂躁抑郁型精神病的調(diào)查表明,在15對(duì)單卵雙生中,共同患病的有10對(duì);在40對(duì)雙卵雙生子中,共同患病的有2對(duì),試問狂躁抑郁型精神病的遺傳力為多少?由

25、此算出:一卵雙生子同病率67%,二卵雙生子同病率5% h2=(CMZ–CDZ)/(1–CDZ)=67－5/100－5= 65%,3.多基因遺傳病的遺傳率計(jì)算---Holzinger公式,8.3.3.3 遺傳率的應(yīng)用,某一性狀的遺傳力越大，后代表型受遺傳因素的作用越大，越不容易受環(huán)境影響，遺傳可能性越大，選擇性狀的可靠性越大。幾種經(jīng)濟(jì)性狀的遺傳力：雞卵重 60%體重 30%產(chǎn)卵數(shù)

26、 60%乳牛一年泌乳量 50%乳脂率 50%玉米株高 70%穗直徑 70%,多基因遺傳受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳因素所起作用的大小稱為遺傳率。 遺傳率一般用百分率（%）來表示。遺傳率=100%，遺傳率≥70%～80%，遺傳率≤30%～40%，遺傳率=0,8.4 近親繁殖和雜種優(yōu)勢(shì) (interbreeding and heteros

27、is),8.4.1.  近親繁殖interbreeding1近交（interbreeding）和雜交(crossbreeding）的概念近交：也稱近親繁殖或近親交配，是完全的或不完全的同型交配。完全的程度與近親程度密切相關(guān)。雜交：指基因型不同的純合子之間的交配，又稱異型交配（nonassortative mating）,連續(xù)自交的遺傳效應(yīng)主要有：（1） 導(dǎo)致基因型向多方向性純合連續(xù)自交使群體分化，即基因型分離，基因?qū)?/p>

28、數(shù)越多，分離種類越多。隨著自交代數(shù)增加，純合的比率增大；基因?qū)?shù)越多純合的速率越慢純合基因所占比率χ%=(1-1/2(n-1)) r r為基因?qū)?shù)n為Fn代（2）雜合體自交導(dǎo)致等位基因純合，使控制某些有害基因的隱性性狀表現(xiàn)出來。使群體在各方面出現(xiàn)衰退現(xiàn)象。（3）連續(xù)自交可獲得多種純合基因型，培育自交系用作雜交親本。,2、連續(xù)自交的遺傳效應(yīng),3、連續(xù)回交的遺傳效應(yīng),在植物品種改良中，往往需要改良親本的某一性狀需要進(jìn)行連續(xù)回交輪回親

29、本：連續(xù)回交所用的親本叫輪回親本非輪回親本：未被用于連續(xù)回交所用的親本叫非輪回親本連續(xù)回交的遺傳效應(yīng)（1） 連續(xù)回交使后代的基因型向輪回親本方向純合，純合的速率=1-(1-1/2(n+1)) （N為回交代數(shù)）（2）連續(xù)回交可用于改良輪回親本的某一基因型，保留輪回親本的大多數(shù)優(yōu)良基因型,4. 近交系數(shù)(coefficiency of inbreeding )及血緣系數(shù)(coefficient of relationship) 的

30、定義及計(jì)算,近交系數(shù)FX：純合配子之間的遺傳相關(guān)系數(shù)如果雙親是隨機(jī)婚配，表明雙親配子之間的相關(guān)系數(shù)為0；如果個(gè)體X的雙親是表兄妹關(guān)系，則雙親配子間的相關(guān)系數(shù)為大于0小于1的正小數(shù)。血緣系數(shù)RXY；個(gè)體間親緣程度的度量。具有一個(gè)或一個(gè)以上共同祖先的個(gè)體為親屬，最近的為親子。血緣系數(shù)越大，親緣關(guān)系越近。血緣系數(shù)為0則認(rèn)為個(gè)體XY，在近期世代中沒有血緣關(guān)系。,8.4.2 雜種優(yōu)勢(shì),1、概念 雜種優(yōu)勢(shì)是指雜種一代在生長(zhǎng)勢(shì)、生

31、活力、繁殖力、抗逆性、產(chǎn)量和品質(zhì)上比雙親優(yōu)越的現(xiàn)象。2、影響雜種優(yōu)勢(shì)大小的因素（1）用于雜交的雙親性狀差異越大、性狀越互補(bǔ)，優(yōu)勢(shì)越大（2）雙親基因型越純合，后代優(yōu)勢(shì)越大。,3.雜種優(yōu)勢(shì)遺傳假說（genetic hypothesis of heterosis）(1)顯性說：認(rèn)為雜種優(yōu)勢(shì)是由于有利的顯性基因集中在雜種中引起互補(bǔ)作用缺點(diǎn)：沒有考慮多基因間的累加作用；沒有考慮多基因的互補(bǔ)作用。（2）超顯性說：又叫等位基因異質(zhì)假說，

32、該假說認(rèn)為優(yōu)勢(shì)來源于雙親基因型的異質(zhì)結(jié)合引起的基因的相互作用。缺點(diǎn)：并非所有異質(zhì)狀態(tài)的都有優(yōu)勢(shì)，如自花授粉作物有些表型無優(yōu)勢(shì)。,,4、雜種優(yōu)勢(shì)的利用（1） 雜交雙親的純合性和典型性（2）親本組合的選配，選擇性狀互補(bǔ)的、親緣關(guān)系遠(yuǎn)的自交系進(jìn)行雜交，并注意將最優(yōu)的品種方在后面進(jìn)行雜交（3）雜交制種技術(shù)，包括建立隔離區(qū)、配制種植行比、適時(shí)去雄套袋、區(qū)域試驗(yàn)、括繁、推廣等,介紹多基因遺傳病,多基因遺傳的先天畸形多基因遺傳的常見病多基

33、因病的遺傳特點(diǎn)多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),先天性巨結(jié)腸,18.5 多基因遺傳病,8.5.1 多基因遺傳的先天畸形,8.5.2 多基因遺傳的常見病,8.5.3 多基因病的遺傳特點(diǎn),1. 包括一些常見病和常見的畸形，發(fā)病率大多超過1/1,000。,2. 發(fā)病有家族傾向。,4. 近親婚配，子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，但不如AR顯著。,3. 發(fā)病率有種族(或民族)差異。,5. 患者雙親、同胞、子女親緣系數(shù)相同，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同。,6. 隨著

34、親屬級(jí)別降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降。,8.5.4 多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),一、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與遺傳率和群體發(fā)病率的關(guān)系,相當(dāng)多的多基因病的群體發(fā)病率為0.1%～1%，遺傳率為70％～80％。,若群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內(nèi)，需查表計(jì)算。斜線為遺傳率。,8.5.5 多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),二、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與患病人數(shù)的關(guān)系,一、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與遺傳率和群體發(fā)病率的關(guān)系,多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),三、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系,四、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與發(fā)病率的性

35、別差異,Carter效應(yīng),二、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與患病人數(shù)的關(guān)系,一、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與遺傳率和群體發(fā)病率的關(guān)系,Carter 效應(yīng),閾值,先天性幽門狹窄,Carter 效應(yīng),閾值,先天性髖關(guān)節(jié)脫位,8.5.6 多基因病的研究進(jìn)展,一、關(guān)聯(lián)分析（association study) 關(guān)聯(lián)分析指某基因與疾病的關(guān)聯(lián)現(xiàn)象，而這個(gè)基因不一定是該疾病的致病基因?？隙ù嬖跇?biāo)志與疾病關(guān)聯(lián)的現(xiàn)象可以歸納為兩種：一是致病基因座與標(biāo)志存在很強(qiáng)的連鎖不平衡（li

36、nkage disequilibrium）；一是標(biāo)志本身與疾病的病理發(fā)生有關(guān)。,連鎖分析是指某遺傳標(biāo)記與某性狀或基因連鎖，通過該標(biāo)記確認(rèn)致病基因。遺傳標(biāo)記（genetic marker)：表現(xiàn)一定特征的、能夠遵循孟德爾規(guī)律的DNA片段。,二、連鎖分析(linkage analysis),連鎖分析流程：,1、家系收集與整理—大家系，隔離封閉2、提取基因組DNA3、基因組掃描—分析微衛(wèi)星DNA4、計(jì)算機(jī)軟件系統(tǒng)分析連鎖位點(diǎn)5、分

37、析連鎖位點(diǎn)附近得控制基因結(jié)構(gòu),先天性心臟病可能的易感基因,疾病亞型 染色體定位 易感基因房中隔缺損 5q34 NKX2.5房中隔缺損,室中隔缺損 12q24 TBX5肺動(dòng)脈瓣狹窄:法洛四聯(lián)癥 20p12 JAGGED-1閉管動(dòng)脈化癥 6p12 TFAP2B瓣上主動(dòng)脈

38、狹窄 7q11 Elastin主動(dòng)脈瘤 15q21 Fabrillin,思考題：,1、數(shù)量性狀遺傳的特點(diǎn)1、基因假說的主要內(nèi)容 2、廣義和狹義遺傳力的概念和計(jì)算方法3、近交系數(shù)和血緣系數(shù)的概念和計(jì)算方法4、雜種優(yōu)勢(shì)假說及利用,復(fù)習(xí)思考題,教材:1、2、3、4、7、12題,,親屬間的遺傳相關(guān)：指有親緣關(guān)系的兩個(gè)體同一性狀育種值之間的相關(guān)程度，用相關(guān)系